Mechanisms of metabolic reprogramming behind the neurodevelopmental disorder and the therapeutic approach by the amelioration of metabolic signaling

以下に概要を説明する。①代表者らが過去にラット視床下部より見出した乳酸応答型転写共役因子LRPGC1（一部論文化, Tanida et al., FASEB J. 2020）の神経系における役割を検索するため，海馬初代培養ニューロンに過剰発現させたものの，一時得られていた突起伸長などの促進効果については残念ながら再現性を得ることが出来なかったため，LRPGC1による生育促進効果は限定的であると考えられた。LRPGC1は突起伸長等の生育促進とは異なる作用を持つことが推測されるので，引き続き検討を継続する。②ラット海馬由来初代培養系をグルコース枯渇条件下で培養した場合，ニューロンの生存は培養開始後数日以内までしか維持できなかったが，乳酸あるいはケトン体を添加するとニューロンの個体にもよるものの培養開始から20日以上，生存を維持できることが判明した。これらニューロンの生存維持は解糖系非依存的であることが現在のところ示唆されている。③海馬CA1領域などに豊富に存在するオーファン核内受容体，エストロゲン関連受容体ERRαについて，特定のエネルギー条件下で核外移行を引き起こすことができたことから，分子メカニズムを探索中である。現在，核外輸送シグナル（NES）のコンセンサス配列とは異なるアミノ酸クラスターを見出していることから，この部位が新たな核外移行シグナルとして働くのか否かを検討中である。また，株化培養細胞においてERRαの過剰発現による転写活性化がミトコンドリア活性（膜電位）を上昇させることを見出していることから，ERRαの核外移行はミトコンドリア活性を低下させることが推察される。

以下に概要を説明する。①代表者らが過去にラット視床下部より見出した乳酸応答型転写共役因子LRPGC1（一部論文化, Tanida et al., FASEB J. 2020）の神経系における役割を検索するため，海馬初代培養ニューロンに過剰発現させたものの，一時得られていた突起伸長などの促進効果については残念ながら再現性を得ることが出来なかったため，LRPGC1による生育促進効果は限定的であると考えられた。LRPGC1は突起伸長等の生育促進とは異なる作用を持つことが推測されるので，引き続き検討を継続する。②ラット海馬由来初代培養系をグルコース枯渇条件下で培養した場合，ニューロンの生存は培養開始後数日以内までしか維持できなかったが，乳酸あるいはケトン体を添加するとニューロンの個体にもよるものの培養開始から20日以上，生存を維持できることが判明した。これらニューロンの生存維持は解糖系非依存的であることが現在のところ示唆されている。③海馬CA1領域などに豊富に存在するオーファン核内受容体，エストロゲン関連受容体ERRαについて，特定のエネルギー条件下で核外移行を引き起こすことができたことから，分子メカニズムを探索中である。現在，核外輸送シグナル（NES）のコンセンサス配列とは異なるアミノ酸クラスターを見出していることから，この部位が新たな核外移行シグナルとして働くのか否かを検討中である。また，株化培養細胞においてERRαの過剰発現による転写活性化がミトコンドリア活性（膜電位）を上昇させることを見出していることから，ERRαの核外移行はミトコンドリア活性を低下させることが推察される。