有機銅錯体-循環型キレート剤混合ミセルを用いたMenkes病治療薬の展開

有机铜复合循环螯合剂混合胶束开发门克斯病治疗药物

基本信息

  • 批准号:
    20K08250
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 2.66万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    日本
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    日本
  • 起止时间:
    2020-04-01 至 2024-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Menkes病(Menkes Diesease; MD)は、銅輸送蛋白ATP7Aの遺伝子異常によるX染色体劣性遺伝性疾患である。この病態ではATP7Aの機能低下により消化管上皮から吸収された銅が上皮細胞内に蓄積したまま体内へ移行できない。これにより、MD患者は銅欠乏による重篤な中枢神経障害をきたし、幼児期に死亡する。そこでMD患者の治療薬としてATP7Aを介さずに銅のゴルジ体膜通過を可能にし、脳を含む体内組織へ銅を送達する銅製剤の開発が必要とされている。これまで我々はMDモデルマウス(macularマウス)を用いた研究から、この難病の治療薬として2種の経口投与可能な化合物、すなわちDisulfiram(以下DSF)とglyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II)(以下CuGTSM)を見出した。DSFは分子内に銅を含まないが、消化管管腔内や消化管内皮に存在する銅と錯体を形成し、その脂溶性により脳に集積する。しかしDSFは極めて難溶であるため、当初経口投与時の効果は不十分かつ安定しなかった。そこで無害な溶媒を検索し、特定の油脂に良く溶けることがわかった。この油脂にDSFを溶解して経口投与したところ薬効が向上し、macularマウスを安定して生存させることができた。一方で類似の化合物で軸索の形成を抑制するとの報告がなされ、DSFが同様の作用を持たないか新たに検証する必要が生じた。一方CuGTSMは脂溶性の高い銅の錯体であり、塩化銅の皮下注射をしなくともCuGTSM経口投与のみで一定数のmacularマウスが生存する。その静脈採血により薬物動態を計測すると正常マウスにくらべ分解速度が高く、効率よく脳に到達していない可能性がある。分子内側鎖修飾により分解速度を遅延できる可能性があり、今後の検討課題となった。
Menkes disease (MD), copper transporter ATP7A gene abnormalities, X chromosome genetic disorders This pathological decrease in ATP7A function results in the accumulation of copper in the epithelium of the digestive tract and its migration in the body. The patients suffered from severe central nervous system impairment and early childhood death due to copper deficiency. The treatment of MD patients requires the development of a copper agent that is capable of transporting copper through the body membrane mediated by ATP7A, and that contains copper in the tissues of the body. Two kinds of oral and possible compounds, DSF glyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II)(CuGTSM), have been reported. DSF contains copper in the molecule, copper in the digestive tract lumen, copper in the digestive tract endothelium, copper in the body, and copper in the lipid solubility. DSF is extremely difficult to dissolve, and the results are not very stable. Harmless solvents, specific oils and fats are well dissolved. The oil is dissolved in the medium, and the macula is stable. A similar compound is reported to inhibit axonal formation, and a new discovery is needed to demonstrate the effect of DSF. CuGTSM is a fat-soluble copper complex, and CuGTSM can be injected subcutaneously into a certain amount of macular tissue. For venous blood sampling, it is possible to measure the dynamic state of the blood sample at a high rate and a high rate of decomposition. Molecular internal lock modification is a potential problem for future research.

项目成果

期刊论文数量(2)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
Pharmacokinetics of CuGTSM, a Novel Drug Candidate, in a Mouse Model of Menkes Disease.
新候选药物 CuGTSM 在门克斯病小鼠模型中的药代动力学。
  • DOI:
    10.1007/s11095-021-03090-0
  • 发表时间:
    2021
  • 期刊:
  • 影响因子:
    0
  • 作者:
    Yamagishi Y;Kudo T;Oyumi M;Sakamoto Y;Takahashi K;Akashi T;Kobayashi S;Kawakami T;Goda H;Sato Y;Mimaki M;Kodama H;Munakata M;Makino K;Takahashi H;Fukami T;Ito K.
  • 通讯作者:
    Ito K.
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機能的銅キャリアー分子を用いたメンケス病の治療法開発
使用功能性铜载体分子开发门克斯病治疗方法
  • 批准号:
    19659260
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 2.66万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Exploratory Research
パッチクランプ法によるヒト大脳皮質異形成組織のてんかん発症の機序の解明
利用膜片钳技术阐明人大脑皮质发育不良组织的癫痫机制
  • 批准号:
    13770382
  • 财政年份:
    2001
  • 资助金额:
    $ 2.66万
  • 项目类别:
    Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
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