有機銅錯体－循環型キレート剤混合ミセルを用いたMenkes病治療薬の展開

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Menkes病（Menkes Diesease; MD）は、銅輸送蛋白ATP7Aの遺伝子異常によるX染色体劣性遺伝性疾患である。この病態ではATP7Aの機能低下により消化管上皮から吸収された銅が上皮細胞内に蓄積したまま体内へ移行できない。これにより、MD患者は銅欠乏による重篤な中枢神経障害をきたし、幼児期に死亡する。そこでMD患者の治療薬としてATP7Aを介さずに銅のゴルジ体膜通過を可能にし、脳を含む体内組織へ銅を送達する銅製剤の開発が必要とされている。これまで我々はMDモデルマウス（macularマウス）を用いた研究から、この難病の治療薬として２種の経口投与可能な化合物、すなわちDisulfiram（以下DSF）とglyoxal-bis(N(4)-methylthiosemicarbazonato)-copper(II)（以下CuGTSM）を見出した。DSFは分子内に銅を含まないが、消化管管腔内や消化管内皮に存在する銅と錯体を形成し、その脂溶性により脳に集積する。しかしDSFは極めて難溶であるため、当初経口投与時の効果は不十分かつ安定しなかった。そこで無害な溶媒を検索し、特定の油脂に良く溶けることがわかった。この油脂にDSFを溶解して経口投与したところ薬効が向上し、macularマウスを安定して生存させることができた。一方で類似の化合物で軸索の形成を抑制するとの報告がなされ、DSFが同様の作用を持たないか新たに検証する必要が生じた。一方CuGTSMは脂溶性の高い銅の錯体であり、塩化銅の皮下注射をしなくともCuGTSM経口投与のみで一定数のmacularマウスが生存する。その静脈採血により薬物動態を計測すると正常マウスにくらべ分解速度が高く、効率よく脳に到達していない可能性がある。分子内側鎖修飾により分解速度を遅延できる可能性があり、今後の検討課題となった。