ガス分子薬開発に向けたヘムオキシゲナーゼ/一酸化炭素による腸内環境調整作用の解明

阐明血红素加氧酶/一氧化碳的肠道环境调节作用，用于气体分子药物的开发

• 批准号: 20K08292
• 负责人: 高木 智久
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08292/
• 关键词: 一酸化炭; Heme oxygenase-1; Bach1; 腸内細菌叢; 皮膚潰瘍; 大腸潰瘍; 一酸化炭素; マクロファージ; ヘムオキシゲナーゼ; 腸内環境; 炎症性腸疾患

Bach1欠損マウス（Heme Oxygenase-1(HO-1)高発現マウス）では、デキストラン硫酸(DSS)惹起性腸炎が野生型マウスに比較して抑制されることをもとに、糞便移植やco-housingによりBach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の腸内環境を移植された野生型マウスにおいてもDSS惹起性腸炎が抑制されること、HO-1高発現環境下で優位性を示す腸内細菌の一つとして同定されたParaprevotella claraの投与により腸炎が抑制されること、を明らかにした。Paraprevotella claraについては酪酸をはじめとした短鎖脂肪酸生成能を有することを確認しており、また、Bach1欠損マウス（HO-1高発現マウス）の糞便中有機酸解析においても短鎖脂肪酸が維持されていることを確認し、Paraprevotella claraは抗炎症性細菌として有望な候補菌であると考えられた。一方、マウス皮膚潰瘍モデルを用いたCO投与による皮膚潰瘍の修復促進効果についても検討を行い、潰瘍部肉芽組織におけるVEGF産生亢進を介した血管新生により、潰瘍治癒促進作用を明らかにし、この研究成果については英文誌報告を行った。また、ラット大腸潰瘍モデルを用いたCO溶解液の注腸投与による大腸潰瘍治癒促進作用についても同様の血管新生を介した修復機構が存在すること、COの大腸潰瘍治癒促進作用が既存薬剤（5－アミノサリチル酸、ステロイド）の効果を凌駕するものであることを明らかにした。CO溶解液の注腸投与によるCO挙動・毒性発現についても検証を行い、CO注腸後速やかに（5分程度）で大腸組織内CO濃度がピークを迎えること、CO-Hb濃度は30分程度でピークを迎えるものの、最大CO-Hb濃度は約2.2%にとどまり、中毒CO-Hb濃度に至らないことを確認した。製剤安定性についても確認を行っており、安定性試験（40℃、6ヶ月の加速試験）において、想定規格（CO濃度変化±5%以内）内の安定性が確認され、新規不純物も検出されないことを確認している。

Bach1 underloss ウス (Heme. Oxygenase 1 (HO 1) high 発 now マ ウ ス) で は, デ キ ス ト ラ ン sulfate (DSS) provoked enteritis が wild-type マ ウ ス に compare し て inhibit さ れ る こ と を も と に や co, excrement transplant - housing に よ り Bach1 owe loss マ ウ ス (HO - 1 high 発 now マ ウ ス) の intestinal environment を transplantation さ れ た Wild type マ ウ ス に お い て も DSS provoked enteritis が inhibit さ れ る こ と high 発 environment now, HO - 1 で primacy を す in intestinal bacteria の a つ と し て with fixed さ れ た Paraprevotella Clara の cast with に よ り enteritis が inhibit さ れ る こ と, を Ming ら か に し た. Paraprevotella Clara に つ い て は butyric acid を は じ め と し た short lock fatty acids can have す を る こ と を confirm し て お り, ま た, Bach1 owe damage マ ウ ス (HO - 1 high 発 now マ ウ ス) の feces organic acids analytic に お い て も short fatty acids が maintain lock さ れ て い る こ と を confirm し, Paraprevotella clara であると anti-inflammatory bacteria と て て are expected to be な candidate bacteria であると test えられた. Side, マ ウ ス skin ulcer モ デ ル を with い た CO cast with に よ る skin ulcer の repair promote unseen fruit に つ い て も 検 line for を い, ulcer of granulation tissue に お け る VEGF have hyperthyroidism を interface し た angiogenesis に よ り, ulcer healing promoting effect を Ming ら か に し, こ の research に つ い て は english-speaking volunteers report line を っ た. ま た, ラ ッ ト e. ulcer モ デ ル を with い た CO dissolved liquid の note cast with intestinal に よ る e. ulcer healing promoting effect に つ い て も with others の angiogenesis を interface し た repair institutions exist が す る こ と, CO の e. ulcer healing promoting action が existing 薬 tonic (5 - ア ミ ノ サ リ チ ル acid, ス テ ロ イ ド) の unseen fruit を above す る も の で あ る こ と を Ming ら に に た. CO dissolved liquid の note cast with intestinal に よ る CO 挙 move, toxic 発 now に つ い て も 検 line card を い, CO after im injection speed や か に (5) で e. organization CO concentration が ピ ー ク を meet え る こ と, concentration of CO - Hb は 30 degree で ピ ー ク を meet え る も の の は about 2.2%, the biggest CO - Hb concentration に と ど ま り CO - and poisoning Hb concentration に to らな らな とを とを とを confirm た. System of tonic stability に つ い て も confirm line を っ て お り, stability test (40 ℃, 6 ヶ の accelerated test) に お い て, think of specifications (CO concentration variations within + / - 5%) within の stability が confirm さ れ, new rules is not pure も 検 out さ れ な い こ と を confirm し て い る.

项目成果

Role and Potential Mechanism of Heme Oxygenase-1 in Intestinal Ischemia-Reperfusion Injury.

• DOI: 10.3390/antiox11030559
• 发表时间: 2022-03-15
• 期刊: Antioxidants (Basel, Switzerland)
• 作者: Katada K;Takagi T;Iida T;Ueda T;Mizushima K;Fukui A;Okayama T;Kamada K;Uchiyama K;Ishikawa T;Naito Y;Itoh Y
• 通讯作者: Itoh Y

新規治療分子としてのCOの可能性～微小循環研究の知見から～．

CO 作为新的治疗分子的可能性 - 基于微循环研究的发现。

• 发表时间: 2022
• 作者: 185髙木智久;内山和彦;堅田和弘;内藤裕二．
• 通讯作者: 内藤裕二．

Lycopene intake induces colonic regulatory T cells in mice and suppresses food allergy symptoms.

摄入番茄红素可诱导小鼠结肠调节 T 细胞并抑制食物过敏症状。

• DOI: 10.1111/pai.13691
• 发表时间: 2022
• 期刊: Pediatr Allergy Immunol.
• 作者: Ushiroda C;Takagi T;Fuke N;Mizushima K;Hirai Y;Higashimura Y;Harusato A;Kamada K;Uchiyama K;Ishikawa T;Aizawa K;Suganuma H;Itoh Y;Naito Y.
• 通讯作者: Naito Y.

腸管炎症病態における抗酸化酵素Heme oxygenase-1の役割とその生成物Carbon monoxideの新規治療分子としての可能性

抗氧化酶血红素加氧酶-1在肠道炎症病理条件下的作用及其产物一氧化碳作为新型治疗分子的潜力

• 发表时间: 2020
• 作者: 髙木智久;内山和彦;鎌田和浩;内藤裕二
• 通讯作者: 内藤裕二

Rectal administration of carbon monoxide inhibits the development of intestinal inflammation and promotes intestinal wound healing via the activation of the Rho-kinase pathway in rats.

直肠给予一氧化碳可抑制大鼠肠道炎症的发展，并通过激活 Rho 激酶途径促进肠道伤口愈合。

• DOI: 10.1016/j.niox.2020.12.006
• 发表时间: 2021
• 期刊: Nitric Oxide.
• 作者: Takagi T;Naito Y;Higashimura Y;Uchiyama K;Okayama T;Mizushima K;Katada K;Kamada K;Ishikawa T;Itoh Y.
• 通讯作者: Itoh Y.