HBV特異的CD8+T細胞におけるI型IFNシグナル抑制の意義とメカニズムの解析

HBV特异性CD8+T细胞I型IFN信号抑制的意义及机制分析

• 批准号: 20K08313
• 负责人: 五十川 正記
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Institute of Infectious Diseases
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08313/
• 关键词: B型肝炎ウイルス; T細胞; I型IFN; CD8+T細胞; 免疫寛容; HBV特異的CD8+T細胞

B型肝炎ウイルス(HBV)持続感染患者の多くはB型慢性肝炎を発症し、肝硬変や肝細胞癌へと進行する危険にさらされている。HBV の排除には感染細胞を選択的に破壊することの出来るHBV 特異的 CD8+T 細胞応答が必要である。しかしながら、HBV持続感染患者ではその機能性が顕著に低下しており、いわゆる「免疫寛容」の状態にある。申請者らは、免疫寛容状態にあるHBV特異的T細胞内で特 徴的に変動する遺伝子を網羅的に解析した。その結果、これまでに報告されているチェックポイント分子の上昇に加え、IFN誘導遺伝子群(ISGs: interferon stimulated genes)の減少が顕著に認められた。本研究の目的は、肝臓内で誘導されるHBV特異的免疫寛容におけるIFN-Iシグナル抑制の意義とメカニズムを明ら かにし、IFN-Iシグナル抑制を解除することにより、HBV特異的免疫寛容を克服できるかを検討することである。これまでに、肝臓内で強くI型IFN応答を誘導することで、HBV特異的CD8+T細胞応答の免疫寛容を克服できることを明らかにした。これらの成果は、2021年2月にJCI Insight に報告した。R4年度は免疫寛容状態にある際のHBV特異的CD8+T 細胞を共刺激分子であるOX40を介して刺激した際のIFN-Iシグナルを解析した。OX40刺激をうけたHBV特異的CD8+T 細胞は機能性を獲得したが、その機能性の獲得はIFN-Iシグナルの増加と相関していた。以上の結果はHBV特異的免疫寛容克服におけるIFN-Iシグナルの重要性を示唆するものである。

Patients with hepatitis B infection (HBV) often suffer from chronic hepatitis B syndrome, liver cirrhosis and liver cancer. The CD8+T cells selected by HBV to exclude the infected cells should answer "necessary" when the CD8+T cells with special HBV are selected. The immune capacity of infected patients was significantly higher than that of the infected patients. The immune capacity of the infected patients was significantly higher than that of the infected patients. The immune capacity of the patients with HBV infection was significantly higher than that of the infected patients. Applicant's license, immune tolerance, analyze the user's profile of the T-box intracellular signature of the HBV feature, and analyze the user subnetwork. The results of this report are as follows: the IFN subgroup (ISGs: interferon stimulated genes) is responsible for the number of computers on the subgroup of the cluster. In this study, the aim of this study is to induce the immune capacity of HBV specific antibody in the liver, the immune capacity of HBV specific immune response, the immune capacity of HBV specific antibody, and the immune capacity of HBV specific antibody. The type I IFN in the liver and the CD8+T cells in the HBV special group should be immunized to overcome the disease. Results, February 2021 JCI Insight report report. In R4, the CD8+T costimulatory molecules specific to HBV, the costimulatory molecules, the OX40, the stimuli, the IFN-I, the antigens, the costimulatory molecules, the costimulatory molecules. OX40 stimulates the function of CD8+T cells in response to HBV, and the function in response to IFN-I response plus phase response. The above results show that the immune capacity of HBV specificity overcomes the importance of IFN-I infection.

项目成果

The impact of antigen recognition in the liver on hepatitis B virus-specific CD8+ T cells

肝脏抗原识别对乙型肝炎病毒特异性CD8 T细胞的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡田季之;溝口充志;溝口恵美子;齋藤成昭;Masanori Isogawa
• 通讯作者: Masanori Isogawa

IFNαはHBs抗原を蓄積する肝細胞内の小胞体ストレス反応を減弱させ細胞死を誘導する

IFNα 可减弱肝细胞内的内质网应激反应，从而积累 HBsAg 并诱导细胞死亡。

• 发表时间: 2020
• 作者: 五十川正記;田中靖人
• 通讯作者: 田中靖人

OX40 stimulation of HBV-specific CD8+ T cells achieves long-term HBV suppression in a transgenic mouse model

OX40 刺激 HBV 特异性 CD8 T 细胞在转基因小鼠模型中实现长期 HBV 抑制

• 发表时间: 2022
• 作者: Keigo Kawashima;Masanori Isogawa;Masaya Onishi;Matteo Iannacone;Yasuhito Tanaka
• 通讯作者: Yasuhito Tanaka

Suppression of intrahepatic hepatitis B surface antigen (HBsAg) prevents interferon mediated liver injury

抑制肝内乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 可预防干扰素介导的肝损伤

• 发表时间: 2020
• 作者: Baudi Ian;Isogawa Masanori;Kawashima Keigo;Tanaka Yasuhito
• 通讯作者: Tanaka Yasuhito

Hypernutrition Exacerbates Chronic Hepatitis B and Facilitates HCC Development in Association with Type I Interferon Signaling Activation

营养过剩会加剧慢性乙型肝炎并促进与 I 型干扰素信号激活相关的 HCC 发展

• 发表时间: 2021
• 作者: Isogawa M;Onishi M;Kawashima K;Baudi I;Tanaka Y
• 通讯作者: Tanaka Y