HBV特異的CD8+T細胞におけるI型IFNシグナル抑制の意義とメカニズムの解析

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B型肝炎ウイルス(HBV)持続感染患者の多くはB型慢性肝炎を発症し、肝硬変や肝細胞癌へと進行する危険にさらされている。HBV の排除には感染細胞を選択的に破壊することの出来るHBV 特異的 CD8+T 細胞応答が必要である。しかしながら、HBV持続感染患者ではその機能性が顕著に低下しており、いわゆる「免疫寛容」の状態にある。申請者らは、免疫寛容状態にあるHBV特異的T細胞内で特 徴的に変動する遺伝子を網羅的に解析した。その結果、これまでに報告されているチェックポイント分子の上昇に加え、IFN誘導遺伝子群(ISGs: interferon stimulated genes)の減少が顕著に認められた。本研究の目的は、肝臓内で誘導されるHBV特異的免疫寛容におけるIFN-Iシグナル抑制の意義とメカニズムを明ら かにし、IFN-Iシグナル抑制を解除することにより、HBV特異的免疫寛容を克服できるかを検討することである。これまでに、肝臓内で強くI型IFN応答を誘導することで、HBV特異的CD8+T細胞応答の免疫寛容を克服できることを明らかにした。これらの成果は、2021年2月にJCI Insight に報告した。R4年度は免疫寛容状態にある際のHBV特異的CD8+T 細胞を共刺激分子であるOX40を介して刺激した際のIFN-Iシグナルを解析した。OX40刺激をうけたHBV特異的CD8+T 細胞は機能性を獲得したが、その機能性の獲得はIFN-Iシグナルの増加と相関していた。以上の結果はHBV特異的免疫寛容克服におけるIFN-Iシグナルの重要性を示唆するものである。