マウスオルガノイド発癌モデルを用いた大腸癌遺伝子変異と薬剤感受性の関連性の探索

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本研究は、大腸がんにおいて個々の遺伝子変異に基づく化学療法の最適化(オーダーメイド医療）を実現するため、ApcやKras, p53など主要なドライバー遺伝子を選択的にマウス由来腸管オルガノイドに導入し、ヌードマウスへの皮下移植によって得られた複数の大腸がんモデルを用いて遺伝子変異と薬物感受性を検証することを目的とする。本研究の意義は遺伝子変異が厳密にコントロールされた大腸がんモデル作成を可能とし、大腸がんに対する化学療法の選択に有用な研究資源としての活用が期待できることである。本研究期間は4年間であり、初年度には研究環境の整備を行い、Kras/p53に変異のある大腸がんモデルを用いた薬剤スクリーニングを行い、計368種類の薬剤ライブラリーより、Positive control (Gemcitabine)と同等あるいはそれ以上の発育阻害率を示す、計19種類の薬剤を同定した。2年目には、抽出された計19種類のうち、上位16種類を候補薬剤として検討を行った。各薬剤に対し、それぞれ3回薬剤感受性試験を施行して追加のValidationを行った。その結果から、上位8種類 (Bortezomib, Leptomycinなど)を絞り込んだ。更に上位8種類の薬剤に関して、皮下腫瘍由来・皮下移植前・正常のオルガノイド、それぞれにおいて薬剤感受性試験を行い、効果のパターン分類を行うことで、各薬剤の特性を検証した。3年目となる本年度はこれまでにKras/p53に変異のある大腸がんモデルに対して施行した薬剤スクリーニングと、候補薬剤の検証に関する結果をまとめ、学会にて報告した。また遺伝子変異が異なる大腸癌モデルとしてAPC/p53に変異を有するオルガノドに対する薬剤感受性の検討を開始した。