Polarity formation of human iPS cell-derived hepatocytes and development of a system to evaluate drug-induced liver injury

人 iPS 细胞源性肝细胞的极性形成及药物性肝损伤评估系统的开发

• 批准号: 20K08341
• 负责人: 鶴谷 康太
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08341/
• 关键词: iPS細胞; 細胞極性; 毛細胆管; ヒトiPS細胞; 極性; 薬物性肝障害; 肝成熟化

薬物性肝障害（drug-induce liver injury; DILI）は様々な薬剤で発症し得る病態で、肝不全に至る例もあり、基礎疾患の治療の妨げにもなる。また医薬品開発中断の主要因の一つであり、in vitroでDILI発症を正確に予測できれば医薬品開発のための費用は大幅に削減される。肝臓は類洞や毛細胆管を介した物質輸送と代謝の場であり、肝細胞が類洞に面したbasolateral側と毛細胆管に面したapical側の細胞極性を有することが薬物代謝において必須の条件である。かかる極性環境を再現した培養系を構築できるかが、DILI発症予測システムの確立に極めて重要である。本研究では、高い増殖性と多分化能をもったヒト人工多能性幹（iPS）細胞から高機能であり適切な細胞極性を持つ肝細胞を誘導し、肝毒性評価に用いる系の構築を目指す。前年に肝機能、特に細胞極性を誘導可能と考えられる候補因子を強制発現するウイルスを作成した。本年度はヒトiPS細胞に前年度に作成したウイルスを用いて４つの候補因子強制発現系にて、2次元培養での評価を行いqPCRによる遺伝子発現や5-CFDAを用いたトランスポーター活性の評価を行い毛細胆管の形成を評価解析を行った。

薬 physical handicap of liver (drug - induce liver injury; DILI) は others 々 な 薬 tonic で 発 disease し る morbid で, liver insufficiency に to る example も あ り の, basic disease treatment の hinder げ に も な る. ま た medical 薬 product open 発 interrupt の mainly because of a つ の で あ り, the in vitro で DILI 発 disease を に right be で き れ ば medical 薬 product open 発 の た め の cost は に sharply cut さ れ る. Routine liver は や capillary bile duct を interface classes hole し た material conveying と metabolic の field で あ り, liver cell が hole に surface し た basolateral side と capillary bile duct に surface し た lateral apical の cells polarity を す る こ と が 薬 material metabolism に お い て must の terms で あ る. か か る polar environment を reappearance し た training department を build で き る か が, DILI 発 disease be シ ス テ ム の establish に extremely め て important で あ る. This study で は, high い sexual rights colonization と differentiation can を も っ た ヒ ト artificial pluripotent stem (iPS) cells か ら high-functioning で あ り appropriate な cell polarity を hold つ induced liver cell を し, hepatotoxicity evaluation 価 に with い る is の build を refers す. The previous に liver function, induced に cell polarity を possible と え ら れ る alternate factor を forced 発 now す る ウ イ ル ス を made し た. Before this year's は ヒ ト iPS cells に annual に made し た ウ イ ル ス を with い て 4 つ の alternate factor forcing 発 now is に て, 2 yuan culture で の review 価 を line い qPCR に よ る heritage 伝 son 発 や now 5 - the CFDA を with い た ト ラ ン ス ポ ー タ ー active の review 価 を line い capillary bile duct の line form analytical を を review 価 っ た.

项目成果

Kruppel-like Factor 15 Induces the Development of Mature-type Hepatocytes from Progenitor Cells

Kruppel 样因子 15 诱导祖细胞发育为成熟型肝细胞

• 发表时间: 2022
• 作者: Kota Tsuruya;Akihide Kamiya;Tatehiro Kagawa
• 通讯作者: Tatehiro Kagawa