エネルギー代謝プロファイリングに基づく新規肝不全治療の開発

基于能量代谢分析的新型肝衰竭治疗方法的开发

• 批准号: 20K08337
• 负责人: 西川 太一朗
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08337/
• 关键词: 肝不全; 肝細胞; エネルギー代謝; 肝代謝

慢性肝疾患の進行により肝不全に至った患者に対して、肝臓移植の代替となる適応の広い低侵襲な慢性肝不全の治療法を開発することは、肝臓臨床の現況において重要な研究テーマである。本研究は、慢性肝不全の病態をひき起こしている肝細胞のTCA回路および酸化的リン酸化経路のエネルギー代謝異常に着目し、代謝関連遺伝子およびミトコンドリアを標的とした手法により、肝細胞のエネルギー合成能の改善、さらには肝細胞が有する総合的な代謝機能の改善が得られるかについて検証し、ヒト慢性肝不全に対する新規治療の開発に資する治療標的の同定を目的とする。その実現に向けた取り組みとして、研究成果は主に以下の３点に分けられる。１.新規治療の開発に向けたヒト慢性肝不全の病態に類似した動物マウスモデルの作出のため、以前にも検証した四塩化炭素(CCl4)の腹腔内継続投与で肝の評価を行い、理想的なモデルを確立できた。２.上記のラットモデルから採取した分離肝細胞をin vitroの条件で培養し、細胞機能について解析を行った結果、正常肝細胞と比較して病態肝からの肝細胞ではATP合成能の低下と、解糖系およびミトコンドリア経路での代謝機能の変化が確認できた。３．同モデルで以前に行ったmRNAアレイのデータを再解析し、解糖系、TCAサイクル、酸化的リン酸化経路の構成因子で、肝不全に伴い変化の生じる遺伝子の探索を行った。またヒト肝細胞のアレイデータと比較し、動物モデルとヒト臨床症例で共通して変化がみられる遺伝子群の同定ができた。以上の結果より、今後ヒト慢性肝不全に対する新規治療を開発していくうえで、その効果について動物モデルで検証可能なより具体的な候補遺伝子が特定できた点で、本研究は意義があったと考える。

Chronic liver disease to に の よ り liver insufficiency に to っ た patients に し seaborne て の instead of a routine, liver transplantation と な る optimum 応 の hiroo い minimally invasive な chronic hepatic insufficiency の therapy を open 発 す る こ と は routine, liver clinical の status に お い て important な research テ ー マ で あ る. This study は, chronic hepatic insufficiency の pathological を ひ き up こ し て い る hepatocellular の TCA loop お よ び acidification リ ン acidification 経 road の エ ネ ル ギ ー metabolic abnormalities に し, metabolic masato even survived 伝 son お よ び ミ ト コ ン ド リ ア を mark と し た gimmick に よ り, liver cell の エ ネ ル ギ ー synthesis can の improvement, さ ら に は liver cells が す る 総 な metabolism Function の が may ら れ る か に つ い て 検 し, ヒ ト chronic hepatic insufficiency に す seaborne る の open new rules treatment 発 に endowment す る therapeutic target の be を purpose と す る. The そ <s:1> actual situation に is taken from the けた group みと て て, and the research results そ are mainly に. The following are 3 に points けられる. 1. The new rules treatment の open 発 に to け た ヒ ト chronic hepatic insufficiency の pathological に similar し た animal マ ウ ス モ デ ル の make の た め, before に も 検 card し た four salt melt carbon (CCl4) の intra-abdominal 継 続 cast and で liver の 価 を い, ideal な モ デ ル を establish で き た. 2. Written の ラ ッ ト モ デ ル か ら take し た を separation of liver cells in vitro で cultivate し の conditions, cell function に つ い analytical line を っ て た results and normal liver cells と し て pathological liver か ら の hepatocellular で は ATP synthesis can lower の と, sugar solution お よ び ミ ト コ ン ド リ ア 経 road で の の metabolic function - the が confirm で き た. 3 Line with モ デ ル で before に っ た mRNA ア レ イ の デ ー タ を analytical し again, the solution of sugar are, TCA サ イ ク ル, acidification リ ン acidification 経 road で の constitute factors, liver insufficiency に with い variations change の raw じ る heritage 伝 son の exploration line を っ た. ま た ヒ ト hepatocellular の ア レ イ デ ー タ と し, animal モ デ ル と ヒ ト common clinical syndrome cases で し て variations change が み ら れ る heritage 伝 subgroup の with fixed が で き た. の above results よ り, future ヒ ト chronic hepatic insufficiency に す seaborne る を open new rules treatment 発 し て い く う え で, そ の unseen fruit に つ い て animal モ デ ル で 検 certificate may な よ り な alternate of specific 伝 son が specific で き で た point, this study は が あ っ た と exam え る.

项目成果

Honokiol Acts as a Potent Anti-Fibrotic Agent in the Liver through Inhibition of TGF-β1/SMAD Signaling and Autophagy in Hepatic Stellate Cells.

• DOI: 10.3390/ijms222413354
• 发表时间: 2021-12-12
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6
• 作者: Kataoka S;Umemura A;Okuda K;Taketani H;Seko Y;Nishikawa T;Yamaguchi K;Moriguchi M;Kanbara Y;Arbiser JL;Shima T;Okanoue T;Itoh Y
• 通讯作者: Itoh Y

Early Tumor Shrinkage as a Predictive Factor for Outcomes in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Lenvatinib: A Multicenter Analysis

• DOI: 10.3390/cancers12030754
• 发表时间: 2020-03-01
• 期刊: CANCERS
• 影响因子: 5.2
• 作者: Takahashi, Aya;Moriguchi, Michihisa;Itoh, Yoshito
• 通讯作者: Itoh, Yoshito

肝細胞プロファイリングに基づくヒト慢性肝不全の病態解明と治療標的の探索

阐明人类慢性肝衰竭的病理学并根据肝细胞谱寻找治疗靶点

• 发表时间: 2020
• 作者: 西川 太一朗;竹谷 祐栄;伊藤 義人
• 通讯作者: 伊藤 義人

エネルギー代謝からみた脂肪組織の老化性変化と肥満病態の進展～治療戦略もふまえて～

从能量代谢的角度看脂肪组织的衰老变化和肥胖病理学的发展-考虑治疗策略-

• 发表时间: 2020
• 作者: 西川 太一朗;竹谷 祐栄;伊藤 義人
• 通讯作者: 伊藤 義人

Enhanced Antitumor Effect in Liver Cancer by Amino Acid Depletion-Induced Oxidative Stress.

• DOI: 10.3389/fonc.2021.758549
• 发表时间: 2021
• 期刊: Frontiers in oncology
• 影响因子: 4.7
• 作者: Okuda K;Umemura A;Kataoka S;Yano K;Takahashi A;Okishio S;Taketani H;Seko Y;Nishikawa T;Yamaguchi K;Moriguchi M;Nakagawa H;Liu Y;Mitsumoto Y;Kanbara Y;Shima T;Okanoue T;Itoh Y
• 通讯作者: Itoh Y