Elucidation of molecular pathogenesis for inherited lethal arrhythmia associated with transporter abnormalities

阐明与转运蛋白异常相关的遗传性致死性心律失常的分子发病机制

• 批准号: 20K08416
• 负责人: 石川 泰輔
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08416/
• 关键词: 心臓突然死; 遺伝子変異; 膜タンパク; ノックインマウス; 突然死; 変異; トランスポータ; 遺伝性不整脈

QT短縮症候群や早期再分極症候群は、比較的歴史の浅い遺伝性致死性不整脈で、原因遺伝子が数個報告されているものの分子病態は十分に解明されていない。我々は心筋のCa動態やpH恒常性に必須の膜タンパク遺伝子に注目し、これまでQT短縮や早期再分極所見を有する複数の致死性不整脈発症例に変異を見出してきた。現在ある膜タンパクの変異についてはvitro研究のみならず、致死性不整脈発症をvivoで観察するため、CRISPR/Cas9で作成したノックインマウスモデルを使って致死性不整脈誘発性に違いを見出すことができた。今後変異キャリア患者の情報と、vitro研究により解明した膜タンパク変異体の機能異常、vivoでの致死性不整脈誘発性を統合して論文として発信する。一方で別の膜タンパクについても複数症例に変異を見出し、かなり高い浸透率を示すことから強い機能異常をもたらすと推測しているが、現時点では適した機能解析系を構築できておらず、新たな手法の導入が急務である。これら研究を通じて、現在着目している膜タンパクが心臓突然死に関わる新たな機能分子であることを立証する。

QT shortening syndrome and early repolarization syndrome have been described in several reports. In this paper, we study the effect of calcium dynamics and pH constancy on QT shortening and its early repolarization on several fatal irregular pulse symptoms. CRISPR/Cas9 has been developed to detect the presence of lethal arrhythmia in vivo. In the future, information on different patients and vitro studies will be conducted to clarify the functional abnormalities of different types of membrane and to integrate the induction of fatal arrhythmia in vivo. A number of cases of membrane abnormality were found, and the permeability was high. The functional analysis system was constructed, and the new method was introduced. This study is aimed at identifying new functional molecules that may be involved in heart failure.

项目成果

Clinical and genetic aspects of pediatric Brugada syndrome

小儿布鲁格达综合征的临床和遗传方面

• 发表时间: 2020
• 作者: Imamura T;Makiyama T;Sumitomo N;Horie M et al.
• 通讯作者: Horie M et al.

Rare variant of the Glycerol-3-Phosphate Dehydrogenase-1 Like (GPD1-L) Gene in Japanese Patients with Brugada Syndrome

日本 Brugada 综合征患者中 3-磷酸甘油脱氢酶 1 样 (GPD1-L) 基因的罕见变异

• 发表时间: 2021
• 作者: Keisuke Usuda;Kenshi Hayashi;et al.
• 通讯作者: et al.

Development of an Oligonucleotide-Based Therapeutic Approach for Calmodulinopathy

开发基于寡核苷酸的钙调蛋白病治疗方法

• 发表时间: 2021
• 作者: Makiyama T;Yamamoto Y;Kondoh Y;Gao J;Kashiwa A;Aizawa T;Imamura T;Huang H;Kohjitani H;Ishikawa T;Yoshida Y;Ohno S;Makita N;Horie M;Kimura T.
• 通讯作者: Kimura T.

国立循環器病研究センター 創薬オミックス解析センター 研究プロジェクト

国家脑心血管研究中心药物发现组学分析中心研究项目

Telethonin variants found in Brugada syndrome, J-wave pattern ECG, and ARVC reduce peak Nav 1.5 currents in HEK-293 cells

Brugada 综合征、J 波型心电图和 ARVC 中发现的 Telethonin 变异可降低 HEK-293 细胞中的峰值 Nav 1.5 电流

• DOI: 10.1111/pace.13996
• 发表时间: 2020
• 期刊: Pacing Clin Electrophysiol
• 作者: Turker I;Makiyama T;Ueyama T;Shimizu A;Yamakawa M;Chen PS;Vatta M;Horie M;Ai T
• 通讯作者: Ai T