IPF合併肺癌におけるマクロファージ免疫チェックポイント分子制御機構の解明

阐明巨噬细胞免疫检查点在肺癌并发IPF中的分子调控机制

• 批准号: 20K08511
• 负责人: 関根 郁夫
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08511/
• 关键词: シングルセル解析; 肺構成細胞; VISTA; シングルセル発現解析; 特発性肺線維症; 肺癌; マクロファージ

F2-isoprostanesは細胞膜やリポ蛋白に含まれるリン脂質が フリーラジカルにより酸化されて形成されるプロスタグランジン様の化合物だが、Thromboxane-Prostanoid Receptor signaling activationを介してがTGF-β signalingの上流を制御し、肺線維症の線維芽細胞の活性化維持機構へ深く関与していることを報告した（Suzuki T, et al. Am J Respir Crit Care Med 2022)。同現象はマクロファージ上に存在するTPr signalingを介してもpulmonary fibroblast activationが起こることを確認した。ブレオマイシン肺線維症モデルおよびヒト線維化肺を用いて作成したPulmosphereを用いた検証では、TPr signalをTPr antagonistで抑制すると、マクロファージVISTAの発現が低下することが明らかになり、TPr singlalingの下流にVISTA signalが位置していることが示唆された。さらに、VISTA signalの抑制によってM2 polarizationが抑制されることも確認した。一方、TPr antagonistによる治療では、pro-inflammatory markerの上昇は確認されず、現行の肺癌免疫療法の際に問題となる肺臓炎、あるいは間質性肺炎急性増悪の問題を解決できるシグナル経路であることが示唆された。以上の現象をhuman sampleでも確認するべく、single cell RNAseqを実施したが、cell dissociationした際に発生する特定の細胞腫へのダメージが大きく、cell dissociationを必要としないVisium in situでの解析を実施した。しかし、FPE検体で実施できるVisium in situでは免疫細胞と他肺構成細胞の検出が同一プロットに出てしまう問題が生じたことから、他のモダリティでの探索が必要と判断した。

F2-异丙烷烷是一种前列腺素样化合物，由自由基通过细胞膜和脂蛋白中的磷脂的氧化形成，但我们报道说，它通过TGF-β信号的上游来调节通过螺旋烷酰胺类受体信号的激活和维持式拟合物的firtibriention和维持的fiRMINAIGILIFFIRTICTANT和维持的fiRMINAIGHIBRAINT AISTIBRATION AICTIBRAINT和ERTICTARTICTIBRATION。 （Suzuki T等人，Am J呼吸症Care Med 2022）。这种现象证实，肺成纤维细胞激活也通过巨噬细胞上存在的TPR信号传导发生。使用人类纤维化肺创建的肺层的博来霉素肺纤维化模型和验证表明，用TPR拮抗剂抑制TPR信号会降低巨噬细胞远景的表达，这表明Vista信号位于TPR单翼链的下游。此外，已经证实，抑制Vista信号抑制了M2极化。另一方面，用TPR拮抗剂治疗并未确认促炎标记的增加，这表明这是一种信号途径，可以解决肺炎或急性加重间质性肺炎的问题，这是当前肺癌免疫疗法的问题。为了确认人类样品中的上述现象，进行了单细胞RNASEQ，但是在原位森林中进行了分析，该分析不需要细胞解离，从而对特定的细胞解离造成了很大的损害。但是，在可以用FPE样品进行的原位森林中，发生了一个问题，即免疫细胞和其他肺部成分细胞出现在同一地块上，并确定必须使用其他方式进行搜索。