ALK肺がんのアポトーシス抵抗性因子を標的とした新規治療の開発

开发针对 ALK 肺癌细胞凋亡抵抗因子的新疗法

• 批准号: 20K08516
• 负责人: 竹内 伸司
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08516/
• 关键词: ALK肺がん; アポトーシス; STAT3; ALK融合遺伝子

ALK融合遺伝子陽性肺がん（ALK肺がん）に対して、ALKチロシンキナーゼ阻害薬（ALK-TKI）が奏効することが明らかとなり、本邦においては、第2世代ALK-TKIであるアレクチニブが標準治療となったことにより予後は著明に改善された。しかしながら、顕著な腫瘍縮小効果がみられた場合でも、ほとんどの症例で耐性化することから、アポトーシス抵抗性因子により一部のがん細胞が生存し、長期の薬剤曝露により二次的変異等の耐性機構を獲得すると考えられる。本研究では、次世代型ALK-TKIに対するアポトーシス抵抗性因子に着目し、阻害薬併用によるALK肺がんの治癒を目指した新規治療の開発を目的として、これまでに以下の成果をあげ、責任著者として論文発表した（NPJ Precis Oncol. 2022 Feb 28;6(1):11.）。1) 747遺伝子を標的としたCRISPR-Cas9ライブラリーで網羅的に解析した結果、アレクチニブ投与時のALK肺がん細胞の生存が、STAT3に依存的であることを明らかにした。2) ALK肺がん細胞株H3122、H2228、A925LにおいてアレクチニブとsiRNA及びshRNAを用いたSTAT3発現抑制や新規STAT3阻害薬であるYHO-1701の併用により、アポトーシスが有意に強く誘導された。STAT3阻害薬併用によるALK肺がん細胞のアポトーシス誘導がBCL-Xlを介した効果であることをマイクロアレイ解析、BCL-Xlの発現抑制及び過剰発現実験で明らかにした。3) A925L細胞のマウス皮下移植モデルにおいて、アレクチニブとSTAT3阻害薬の併用治療はアレクチニブ単剤治療と比較して治療中止後の腫瘍の再増大を有意に抑制した。さらに昨年度の検討により、他のドライバー遺伝子異常陽性肺がんの一部で、STAT3阻害薬の併用効果があることを新たに見出した。

Traces of ALK fusion 伝 child positive lung が ん (ALK lung が ん) に し seaborne て, ALK チ ロ シ ン キ ナ ー ゼ resistance against 薬 (ALK - TKI) が played sharper す る こ と が Ming ら か と な り, state に お い て は, the second generation ALK - TKI で あ る ア レ ク チ ニ ブ が standard treatment と な っ た こ と に よ り は zhao Ming に after to improve さ れ た. し か し な が ら, 顕 な swollen sores narrow working fruit が み ら れ た occasions で も, ほ と ん ど の cases で patience the す る こ と か ら, ア ポ ト ー シ ス resistance factor に よ り a の が し が ん cell survival and long-term の 薬 tonic exposure に よ り secondary の patience institutions, such as the variations of different を get す る と exam え ら れ る. This study で は, next generation ALK - TKI に す seaborne る ア ポ ト ー シ ス resistance factor に mesh し, resistance against 薬 and に よ る ALK lung が ん の cure を refers し た の open new rules treatment 発 を purpose と し て, こ れ ま で に の results under を あ げ, responsibility, author と し て paper 発 table し た (NPJ Precis Oncol. 2022 Feb 28; 6(1):11. 1) 747 legacy 伝 を son mark と し た CRISPR - Cas9 ラ イ ブ ラ リ ー で snare に resolution し た results, ア レ ク チ ニ ブ when cast with の ALK lung が の ん cell survival が, STAT3 に dependent で あ る こ と を Ming ら か に し た. 2) ALK lung が ん cell lines H3122, H2228, A925L に お い て ア レ ク チ ニ ブ と siRNA and び shRNA を with い た STAT3 発 now inhibit や new rules STAT3 resistance against 薬 で あ る の YHO - 1701 with に よ り, ア ポ ト ー シ ス が intentionally に strong く induced さ れ た. STAT3 resistance against 薬 and に よ る ALK lung が ん cells の ア ポ ト ー シ ス induced が BCL - Xl を interface し た unseen fruit で あ る こ と を マ イ ク ロ ア レ イ parsing, the BCL - Xl の 発 now inhibition and a び turning 発 now be 験 で Ming ら か に し た. 3) A925L cells の マ ウ ス subcutaneous transplantation モ デ ル に お い て, ア レ ク チ ニ ブ と STAT3 resistance against 薬 の and treatment は ア レ ク チ ニ ブ 単 tonic treatment と compare し て suspended after treatment の swollen sores の again raised large を intentionally に inhibit し た. Beg に さ ら に yesterday annual の 検 よ り, he の ド ラ イ バ ー posthumous son 伝 positive abnormal lung が ん の a で, STAT3 resistance against 薬 の and sharper fruit が あ る こ と を new た に shows し た.

项目成果

STAT3 inhibition suppresses adaptive survival of ALK-rearranged lung cancer cells through transcriptional modulation of apoptosis.

• DOI: 10.1038/s41698-022-00254-y
• 发表时间: 2022-02-28
• 期刊: NPJ precision oncology
• 影响因子: 7.9
• 作者: Yanagimura N;Takeuchi S;Fukuda K;Arai S;Tanimoto A;Nishiyama A;Ogo N;Takahashi H;Asai A;Watanabe S;Kikuchi T;Yano S
• 通讯作者: Yano S

Proteasome Inhibition Overcomes ALK-TKI Resistance in ALK-Rearranged/TP53-Mutant NSCLC via Noxa Expression

• DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-20-2853
• 发表时间: 2021-03-01
• 期刊: CLINICAL CANCER RESEARCH
• 影响因子: 11.5
• 作者: Tanimoto，Azusa;Matsumoto，Shingo;Yano，Seiji
• 通讯作者: Yano，Seiji

ALK融合遺伝子陽性肺がんにおけるSTAT3阻害薬の併用によるアポトーシス抵抗性の克服

在 ALK 融合基因阳性肺癌中联合使用 STAT3 抑制剂克服细胞凋亡抵抗

• 发表时间: 2021
• 作者: 柳村尚寛;竹内伸司;新井祥子;福田康二;西山明宏;矢野聖二
• 通讯作者: 矢野聖二