Renoprotective effects and cytotoxicity of hydroxychloroquine

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ヒドロキシクロロキン(HCQ)は、全身性エリテマトーデス（SLE)における標準治療薬であるが、およそ７－8％の症例で、HCQ網膜症を発症し、不可逆的な視力低下に陥る。また、稀ではあるが、HCQによるポドサイト障害も報告されている。したがって、本研究では、臓側糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞株を用いて、HCQのポドサイトへの保護効果、細胞毒性、およびその機序を検討することを目的とした。これまでに、マウス培養ポドサイトにおいて、10 microg/mL未満の低濃度HCQが14日間の長期培養で細胞死を抑制すること、10-40 microg/mLの高濃度HCQでは細胞内顆粒および空胞形成が亢進し、ポドサイトが細胞死に至ることが明らかとなった。また、その後の検討で、培養網膜色素上皮細胞におけるHCQの毒性も、20-80 microg/mLの高濃度HCQで、ポドサイト同様に細胞内顆粒および空胞形成が亢進し、細胞死に至ることを明らかにした。HCQは細胞のlysosome-autophagy系に作用し、lysosomeとautophagosomeの癒合を抑制することが知られるが、JAK2が転写因子TFEBを介してlysosome生合成に関与することから、HCQの細胞死におけるJAK阻害剤の抑制効果を確認したところ、マウス及びヒトのポドサイト細胞株において、バリシチニブ、ウパダシチニブが、ヒト網膜色素上皮細胞株においては、ウパダシチニブが、濃度依存性に、HCQによる細胞死を抑制すことを見出し特許出願中である。マウス及びヒトのポドサイト細胞株においては、JAKのアイソフォームの中で、mRNAの発現は、JAK1が最も発現が高く、次いでTyk2の発現を認めた。現在、さらにlysosome生合成関連およびautophagy関連の転写因子、HCQ毒性と細胞老化との関連について、検討している。