Renoprotective effects and cytotoxicity of hydroxychloroquine

羟氯喹的肾脏保护作用和细胞毒性

• 批准号: 20K08805
• 负责人: 梶山 浩
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Saitama Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08805/
• 关键词: ヒドロキシクロロキン; ポドサイト; 細胞死; 保護効果; オートファジー; 腎保護効果; ライソゾーム; 細胞毒性

ヒドロキシクロロキン(HCQ)は、全身性エリテマトーデス（SLE)における標準治療薬であるが、およそ７－8％の症例で、HCQ網膜症を発症し、不可逆的な視力低下に陥る。また、稀ではあるが、HCQによるポドサイト障害も報告されている。したがって、本研究では、臓側糸球体上皮細胞（ポドサイト）の細胞株を用いて、HCQのポドサイトへの保護効果、細胞毒性、およびその機序を検討することを目的とした。これまでに、マウス培養ポドサイトにおいて、10 microg/mL未満の低濃度HCQが14日間の長期培養で細胞死を抑制すること、10-40 microg/mLの高濃度HCQでは細胞内顆粒および空胞形成が亢進し、ポドサイトが細胞死に至ることが明らかとなった。また、その後の検討で、培養網膜色素上皮細胞におけるHCQの毒性も、20-80 microg/mLの高濃度HCQで、ポドサイト同様に細胞内顆粒および空胞形成が亢進し、細胞死に至ることを明らかにした。HCQは細胞のlysosome-autophagy系に作用し、lysosomeとautophagosomeの癒合を抑制することが知られるが、JAK2が転写因子TFEBを介してlysosome生合成に関与することから、HCQの細胞死におけるJAK阻害剤の抑制効果を確認したところ、マウス及びヒトのポドサイト細胞株において、バリシチニブ、ウパダシチニブが、ヒト網膜色素上皮細胞株においては、ウパダシチニブが、濃度依存性に、HCQによる細胞死を抑制すことを見出し特許出願中である。マウス及びヒトのポドサイト細胞株においては、JAKのアイソフォームの中で、mRNAの発現は、JAK1が最も発現が高く、次いでTyk2の発現を認めた。現在、さらにlysosome生合成関連およびautophagy関連の転写因子、HCQ毒性と細胞老化との関連について、検討している。

The standard treatment for systemic lupus erythematosus (SLE) is to treat 7-8% of cases with HCQ retinopathy, which is irreversible and causes vision loss. The HCQ report was prepared by the Ministry of Health. The aim of this study is to investigate the protective effects of HCQ on human epithelial cells, cytotoxicity and cell cycle. HCQ at low concentrations of 10-40 microg/mL inhibited cell death in long-term culture for 14 days. HCQ at high concentrations of 10-40 microg/mL inhibited intracellular granule formation and vacuolation. The toxicity of HCQ in cultured retinal pigment epithelial cells was investigated. High concentrations of HCQ at 20-80 microg/mL increased intracellular granulation and vacuolation, and cell death was observed. HCQ plays an important role in lysosome-autophagy system of cells, inhibiting lysosome and autophagosomes healing, and JAK2 gene expression factor TFEB mediates lysosome biosynthesis. The inhibitory effect of JAK inhibitor on cell death of HCQ is confirmed. The cell death inhibition of HCQ was found in the cell death inhibition test. The expression of JAK1 mRNA was the highest and the expression of Tyk2 was the second highest. Now, lysosome biosynthesis, autophagy, HCQ toxicity, cell aging, and related factors are discussed.

项目成果

細胞死抑制剤、医薬、及びインビトロにおける細胞死を抑制する方法

细胞死亡抑制剂、药物以及体外抑制细胞死亡的方法

• 发表时间: 2022

全身性エリテマトーデス(SLE)患者における抗RNP抗体と早産歴の関連 LUNAレジストリを用いた横断研究

抗 RNP 抗体与系统性红斑狼疮 (SLE) 患者早产史之间的关联：使用 LUNA 登记系统的横断面研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 古藤 世梨奈;一瀬 邦弘;清水 俊匡;井川 敬;佐田 憲映;吉見 竜介;大野 滋;矢嶋 宣幸;梶山 浩;佐藤 秀三;下島 恭弘;藤原 道雄;大西 輝;木田 節;宮脇 義亜;松尾 祐介;梅田 雅孝;住吉 玲美;古賀 智裕;岩本 直樹;玉井 慎美;折口 智樹;川上 純
• 通讯作者: 川上 純

SARS-CoV-2ワクチン接種後に成人発症スチル病を新規発症した3例

接种 SARS-CoV-2 疫苗后出现三例新发成人斯蒂尔病

• 发表时间: 2022
• 作者: 松田 真弓;舟久保 ゆう;江本 恭平;岡元 啓太;矢澤 宏晃;和田 琢;横田 和浩;梶山 浩;荒木 靖人;三村 俊英
• 通讯作者: 三村 俊英

主治医の性別によるSLE患者のQOL・診療満足度 LUNAレジストリによる実態調査(会議録)

根据主治医生性别划分的 SLE 患者的生活质量和治疗满意度：使用 LUNA 登记系统进行的调查（会议纪要）

• 发表时间: 2022
• 作者: 高谷 亜由子;一瀬 邦弘;荒木 健志;梅津 彩香;荒牧 俊幸;寺田 馨;江口 勝美;佐田 憲映;吉見 竜介;大野 滋;矢嶋 宣幸;梶山 浩;佐藤 秀三;下島 恭弘;藤原 道雄;大西 輝;木田 節;宮脇 義亜;松尾 祐介;植木 幸孝;川上 純
• 通讯作者: 川上 純

掌蹠膿疱症性骨関節炎の臨床的特徴の検討

掌跖脓疱性骨关节炎的临床特征检查

• 发表时间: 2021
• 作者: 伊東真奈;田杭真帆;遠藤嵩大;豊島翔太;三木寿美;武富芳隆;葉山惟大;坂本朋美;村上誠;照井正;藤田秀樹;岡山吉道;川畑仁人;酒井左近，和田琢，菅野温子，伊澤直広，吉田佳弘，横田和浩，梶山浩，舟久保ゆう，門野夕峰，三村俊英
• 通讯作者: 酒井左近，和田琢，菅野温子，伊澤直広，吉田佳弘，横田和浩，梶山浩，舟久保ゆう，門野夕峰，三村俊英