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Exploring new pathway for the regulation of hepatic gluconeogenesis via microRNAs

探索microRNA调控肝糖异生的新途径

基本信息

批准号：
20K08892
负责人：
永島秀一
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Jichi Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

生体のコレステロール(Chol)は食事由来でなく主に肝臓など生体内で合成される。Chol合成経路を抑制するHMG-CoA還元酵素(HMGCR)阻害薬スタチンによって、近年血糖が上昇することが報告された。しかしこの機序は十分に解明されていない。我々は、脂質代謝及び糖代謝における中心的な役割をもつ肝臓に注目して、Chol合成と糖代謝の関連に関する研究を行ってきた。これまでに肝細胞特異的HMGCR欠損(L-HMGCRKO)マウスは、スタチンの血糖上昇作用とは逆に、生後4週目から肝機能障害とともに重度の低血糖を呈し、加えてChol合成経路の下流に位置するスクアレン合成酵素(SS)の肝細胞特異的欠損マウスでも、肝機能障害とともに12週齢で血糖が低下することを明らかにした。この原因としていずれのマウスでも糖新生に関わるG6Pase mRNAが有意に低下していること見出した。本研究は、Chol合成経路の抑制と糖新生経路の抑制の関連を見出すことを目的として開始した。HMGCRあるいはSS抑制と糖新生低下を結びつけるものとして既知のmRNAや転写因子の動態の変化では説明が困難であったために、L-HMGCRKOマウス肝臓において、RNA sequence解析を行い、microRNA(miR)のクラスターであるmiR-96/182/183の発現亢進を明らかにした。このmiRクラスターはFOXO1の抑制を介して糖新生を抑制しうることを想定している。このことを生体で確認するために肝機能障害が沈静化したL-HMGCR及びL-SSKOマウス生体で経口ブドウ糖負荷試験をおこなったが、血糖の変化は見られなかった。これはHMGCR及びSS抑制による糖新生低下には肝機能障害に伴うことが示唆される。今後はコレステロール合成経路の抑制による肝機能障害を伴う糖新生抑制の新たな関連を明らかにすることを考えている。

The origin of food in organisms and the synthesis of food in organisms. Chol synthesis pathway inhibition of HMG-CoA reductase (HMGCR) inhibition of cell growth in recent years, blood glucose rise in the report The mechanism is very clear. We are studying the relationship between lipid metabolism and carbohydrate metabolism. The liver cell-specific HMGCR deficiency (L-HMGCRKO) is responsible for the elevation of blood glucose levels in the liver at 4 weeks postnatal, and for severe hypoglycemia in the liver at 4 weeks postnatal, and for the elevation of blood glucose levels in the liver at 12 weeks postnatal. The reason for this is that G6Pase mRNA, which is related to the rebirth of sugar, has been intentionally lowered. This study is aimed at finding out the relationship between the inhibition of Chol synthesis pathway and the inhibition of glucose regeneration pathway. HMGCR has difficulties in explaining the dynamics of SS inhibition and carbohydrate production reduction, L-HMGCRKO has difficulties in RNA sequence analysis, and microRNA(miR) production has been shown to be hyperactive. The inhibition of FOXO1 by miRs is determined by the inhibition of sugar production. The liver function of the organism was determined by L-HMGCR and L-SSKO. The HMGCR and SS inhibit glucose metabolism and liver dysfunction. In the future, liver dysfunction associated with inhibition of glucose biosynthesis will be examined.

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

A novel SOX10 nonsense mutation in a patient with Kallmann syndrome and Waardenburg syndrome

DOI：
10.1530/edm-20-0145
发表时间：
2021-04-27
期刊：
ENDOCRINOLOGY DIABETES AND METABOLISM CASE REPORTS
影响因子：
0.9
作者：
Wakabayashi, Tetsuji;Takei, Akihito;Ishibashi, Shun
通讯作者：
Ishibashi, Shun

Normal plasma apoB48 despite the virtual absence of apoB100 in a compound heterozygote with novel mutations in the MTTP gene.

尽管在 MTTP 基因出现新突变的复合杂合子中实际上不存在 apoB100，但血浆 apoB48 正常。

DOI：
10.1016/j.jacl.2021.04.013
发表时间：
2021
期刊：
J Clin Lipidol.
影响因子：
0
作者：
Takahashi M;Ozaki N;Nagashima S;Wakabayashi T;Iwamoto S;Ishibashi S.
通讯作者：
Ishibashi S.

第41回日本肥満学会・第38回日本肥満症治療学会

第41届日本肥胖学会/第38届日本肥胖治疗学会

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yamamuro Tadashi;Nakamura Shuhei;Yanagawa Kyosuke;Tokumura Ayaka;Kawabata Tsuyoshi;Fukuhara Atsunori;Teranishi Hirofumi;Hamasaki Maho;Shimomura Iichiro;Yoshimori Tamotsu;堀口健太郎;永島　秀一
通讯作者：
永島　秀一

Sex-specific Association of Primary Aldosteronism With Visceral Adiposity.

DOI：
10.1210/jendso/bvac098
发表时间：
2022-08-01
期刊：
Journal of the Endocrine Society
影响因子：
4.1
作者：
通讯作者：

膵 β 細胞の HMG-CoA 還元酵素欠損は膵 β 細胞の減少とインスリン分泌能の低下による糖尿病を誘発する

胰腺β细胞中HMG-CoA还原酶缺乏，由于胰腺β细胞减少，胰岛素分泌能力下降，从而诱发糖尿病。

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Nagata Katsuyuki;Kakizaki Yuusuke;Yanagida Keisuke;Arai Tetsuya;Nakano Kenta;Hamano Fumie;Goto Motohito;Okamura Tadashi;Shimizu Takao;Shindou Hideo;松田達磨，堀口健太郎，高躍，岩立康男;永島秀一
通讯作者：
永島秀一