レジスチン遺伝子発現制御機構におけるプロモーターSNP配列特異的効果の統合的解明

レジスチンは、インスリン抵抗性を引き起こすサイトカインである。申請者らは、その遺伝子発現が転写調節領域の2つの一塩基多型(SNP)、-420と-358の”配列特異的効果”によって強く規定されることを見出した。すなわち、SNP-420/-358配列がG-Aでレジスチン高発現、C-Gで低発現となる。本研究では、この独自の知見に焦点を絞り、SNP-420とSNP-358の”配列特異的遺伝子発現制御機構”を解明する。まず、ゲノム編集により、全ゲノム配列のうち、SNP-420とSNP-358の2か所のみの配列が異なるレジスチン高/低発現の培養、幹、iPS細胞を作製し、配列特異的に規定されるクロマチンaccessibility、転写因子、共役因子を同定する。同時に、配列特異的レジスチン発現の変化に呼応する標的遺伝子を同定する。さらに、遺伝疫学により、配列特異的に関連する早期のインスリン抵抗性のサブタイプを見出す。こうして、レジスチン遺伝子発現制御機構におけるプロモーターSNP配列特異的効果を統合的に解明し、2型糖尿病発症予防のための高精度先制医療戦略を確立する。一般住民約2000名について、喫煙者で血中レジスチンは高かった。SNP-420/-358のハプロタイプを解析した結果、G-A/G-Aの喫煙者において血中レジスチンは最も高く、ハプロタイプと喫煙に交互作用を認めた。年齢、性、BMIをマッチさせたG-A/G-AもしくはC-G/C-G、喫煙の有無の4群について、全血細胞のレジスチンmRNAをRT-PCRで定量した。その結果、G-A/G-Aにおいて、喫煙者は非喫煙者と比べてレジスチンmRNA及び血中濃度は高かったが、C-G/C-Gでは、関連しなかった。以上より、レジスチンSNP-420、SNP-358のハプロタイプの組合せと喫煙は、レジスチンmRNA及び血中濃度を高めることが想定された。

レジスチンは、インスリン抵抗性を引き起こすサイトカインである。申請者らは、その遺伝子発現が転写調節領域の2つの一塩基多型(SNP)、-420と-358の”配列特異的効果”によって強く規定されることを見出した。すなわち、SNP-420/-358配列がG-Aでレジスチン高発現、C-Gで低発現となる。本研究では、この独自の知見に焦点を絞り、SNP-420とSNP-358の”配列特異的遺伝子発現制御機構”を解明する。まず、ゲノム編集により、全ゲノム配列のうち、SNP-420とSNP-358の2か所のみの配列が異なるレジスチン高/低発現の培養、幹、iPS細胞を作製し、配列特異的に規定されるクロマチンaccessibility、転写因子、共役因子を同定する。同時に、配列特異的レジスチン発現の変化に呼応する標的遺伝子を同定する。さらに、遺伝疫学により、配列特異的に関連する早期のインスリン抵抗性のサブタイプを見出す。こうして、レジスチン遺伝子発現制御機構におけるプロモーターSNP配列特異的効果を統合的に解明し、2型糖尿病発症予防のための高精度先制医療戦略を確立する。一般住民約2000名について、喫煙者で血中レジスチンは高かった。SNP-420/-358のハプロタイプを解析した結果、G-A/G-Aの喫煙者において血中レジスチンは最も高く、ハプロタイプと喫煙に交互作用を認めた。年齢、性、BMIをマッチさせたG-A/G-AもしくはC-G/C-G、喫煙の有無の4群について、全血細胞のレジスチンmRNAをRT-PCRで定量した。その結果、G-A/G-Aにおいて、喫煙者は非喫煙者と比べてレジスチンmRNA及び血中濃度は高かったが、C-G/C-Gでは、関連しなかった。以上より、レジスチンSNP-420、SNP-358のハプロタイプの組合せと喫煙は、レジスチンmRNA及び血中濃度を高めることが想定された。