Targetting aggresome formation in metastatic breast cancer cells

靶向转移性乳腺癌细胞中的聚集体形成

• 批准号: 20K08970
• 负责人: 風間 宏美
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K08970/
• 关键词: 乳癌細胞; 小胞体ストレス; プロテアソーム; HDAC6; アグリソーム; ユビキチン; 活性酸素; 活性酸素種; オートファジー; 乳がん; アポトーシス; ヒストン脱アセチル化酵素６; 乳がん細胞; ERストレス

難治性乳癌治療を目的として、乳癌細胞株MDA-MB231、MDA-MB468、SKBR3に、ヒストン脱アセチル化酵素(HDAC)阻害剤であるリコリノスタット(RCS)（HDAC6に対する選択性が高い）と、プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブ(BTZ)を同時添加した。その結果、全細胞株で単剤添加と比較して相乗的な殺細胞増強効果を認めた。この効果はHDAC6の特異的阻害試薬TubacinとBTZとの併用でも同様に観察された。Annexin-V陽性/PI陰性細胞の出現ならびにcaspase-3の活性化が弱いことから、古典的アポトーシス経路を介さない細胞死誘導が示唆された。また、ERAI-XBP1-Venusプローブを用いた小胞体（ER）ストレス経時的定量解析法でも、両薬剤併用で顕著にストレス負荷が増大し、それに伴う細胞死の増強とERの膨化も観察された。このERの膨化は、透過型電子顕微鏡による観察においても確認された。ERストレス負荷を示すタンパク質GRP78、p-PERK, p-eIF2αの発現も上昇していた。RCSとBTZの併用によりROS産生が顕著に上昇したが、ミトコンドリアに由来しないROS産生がMitoSOX解析から示された。さらに、ROSのscavengerであるN-acetyl cysteineおよびglutathione ethyl esterの存在下では、ROS産生、ERストレス負荷、殺細胞増強効果の全てがほぼ完全にキャンセルされた。また、de novoタンパク質合成を抑制するシクロヘキサミドを同時添加すると、2剤併用によるERストレス、ROS産生、および殺細胞増強効果は全て抑制された。以上より、両薬剤併用において、翻訳に伴う小胞体内のROS産生亢進とERストレス負荷が相互に連関して、強力な癌細胞死を誘導していると考えられる。

Objective for the treatment of breast cancer, breast cancer cell lines MDA-MB231, MDA-MB468, SKBR3, and HDAC were added at the same time to block the expression of antitumor enzymes (RCS) (HDAC6 selective hypertrophies), and to inhibit the growth of breast cancer cell lines (BTZ). The results showed that the whole cell strain was stronger than that of the whole cell line. The results show that the blocking effect of the HDAC6 is the same as that of the Tubacin BTZ. Annexin-V

项目成果

イソリキリチゲニンはプロテアソームを阻害することにより細胞内タンパク質凝集体の蓄積を誘導するとともにサバイビンの発現を抑制することによりヒトメラノーマ細胞に細胞死を引き起こす

Isoriquiritigenin 通过抑制蛋白酶体诱导细胞内蛋白质聚集体的积累，并通过抑制生存素表达导致人黑色素瘤细胞死亡。

• 发表时间: 2022
• 作者: 阿部 晃久;森谷 昇太;風間 宏美
• 通讯作者: 風間 宏美

Combination treatment of adavosertib and ricolinostat enhanced cell death induction in TP53- mutated head and neck squamous cell carcinoma cells via mitotic catastrophe

adavosertib 和 ricolinostat 联合治疗通过有丝分裂灾难增强 TP53 突变头颈鳞状细胞癌细胞的细胞死亡诱导

• 发表时间: 2021
• 作者: 宮澤啓介;風間宏美;廣田綾子;森谷昇太;高野直治;阿部晃久;平本正樹;三宅恵太郎，高野直治，風間宏美，森谷昇太，平本正樹，阿部晃久，宮澤啓介
• 通讯作者: 三宅恵太郎，高野直治，風間宏美，森谷昇太，平本正樹，阿部晃久，宮澤啓介

p53 regulates lysosomal membrane permeabilization (LMP) and autophagyin response to DNA damage

p53 调节溶酶体膜透化 (LMP) 和自噬对 DNA 损伤的反应

• 发表时间: 2022
• 作者: 山下 凱;高野 直治;風間 宏美;宮澤 啓介;塚原 清彰
• 通讯作者: 塚原 清彰

東京医科大学 医学科 生化学分野

东京医科大学医学系生物化学系

分子標的探索センター

分子靶标发现中心