ヒト大動脈壁試料の解析からはじめる酸化ストレスを介した大動脈瘤の発症機序の解明

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本研究は、酸化ストレスによるNRX, TRXの制御破綻が下流のレドックス感受性タンパク質の機能に影響を及ぼし、大動脈瘤が発症・進行する因果関係を明らかにするというものである。まずヒトの動脈瘤壁を酸化ストレスとの関連に焦点を置いて調べた。その中で、レドックス制御（酸化還元反応を制御する）タンパク質であるTRX, NRXのダウンレギュレーションとβカテニン（MMP2,9の転写調節因子）およびMMPs（タンパク質分解酵素、MMPによる大動脈壁の弾性繊維の断片化が動脈瘤の発生に関与していると考えられている）のアップレギュレーションを認めた。以上より、ヒト動脈瘤における酸化ストレスマーカー（64Cu-ATSM, 4hydroxy 2nonenal (HNE)）とTRX, NRX, βカテニン, MMPsの発現との関連を見出した。さらに、H202がヒト培養血管平滑筋細胞（VSMCs）のNRX発現を低下させ、βカテニン発現を増加させること、NRXノックダウンがβカテニンおよびMMPを増加させることを見出した。このことから、酸化ストレスによるTRX, NRXのダウンレギュレーションは、βカテニンを介したMMP発現を亢進させ、動脈瘤を促進すると結論づけた。さらに、遺伝子改変モデルマウスを用いてNRXと大動脈瘤の関連を調べるため、Apolipoprotein E（ApoE）-/-ノックアウトマウスにAngiotensinⅡ持続注入Alzetポンプを埋め込んで大動脈瘤誘発モデルの作成に取り掛かった。まずApoEノックアウトマウスを作成し、AngiotensinⅡ持続注入Alzetポンプを埋め込んだ。8週間後に解剖し、動脈瘤の誘発状況を調べているが、現時点では安定して動脈瘤を作成できず、試薬の濃度やポンプの植え込み方法などを再検討中である。