HMG-CoA還元酵素を標的とした胸腺癌に対する新たな治療戦略の構築

以HMG-CoA还原酶为靶点的胸腺癌治疗新策略的构建

• 批准号: 20K09183
• 负责人: 千田 雅之
• 金额: $ 2.41万
• 依托单位: Dokkyo Medical University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09183/
• 关键词: 胸腺癌; スタチン; MAPK7; 抗腫瘍活性; 希少がん

ヒト胸腺癌切除検体を用いた検討で、免疫組織染色にて癌組織にHMG-CoA還元酵素の発現を認め、正常胸腺上皮にはその発現を認めないことを確認した。胸腺癌細胞株Ty82を用いたin vitroの実験において、スタチンのうちfluvastatinが最大の効果を持って細胞増殖を抑制し細胞死をもたらすことを明らかにした。fluvastatinは、HMG-CoA還元酵素を抑制することでメバロン酸の産生を抑制するが、この細胞増殖抑制はメバロン酸の産生阻害によることを明らかにした。また、メバロン酸の代謝物質であるgeranylgeranyl-pyrophosphate(GGPP)およびsqualeneの添加実験では、GGPP産生阻害によるタンパク質のisoprenylationがfluvastatinによる細胞増殖抑制の主な経路であることがわかった。すなわち、fluvastatinは、細胞増殖に関わるメバロン酸から生成されsmall GTPaseに結合するisoprenoidであるGGPPの産生を阻害することで抗腫瘍活性を調整していることとなる。また、このメカニズムとして、ERK1/2のリン酸化(Thr202/Tyr204)阻害により細胞増殖を抑制することを明らかにした。ホモロジーサーチを行い、予想される大きさと一致するタンパクを検索したところ、ERK5(MAPK7)が推定された。実際、ERK5抗体でウエスタンブロットを行うと、標的のバンドと同じところにシグナルが現れ、このバンドはスタチン処理によりサイズが大きくなっており、リン酸化によりバンドがシフトした可能性がある。一方、MAPK7は癌増殖促進因子であるため、MAPK7活性化によりスタチン癌抑制作用が低下する可能性が考えられる。そこで、siRNAによりMAPK7をノックダウンしたところ、Ty82の増殖が抑制されることがわかった。

After resection of thymic carcinoma, the tumor tissue was detected by HMG-CoA enzyme assay, and the normal thymic epithelium was detected by immunocytochemistry. Thymic adenocarcinoma cell line Ty82 was used to detect cell death in thymic cancer cell line Ty82 by using the largest cell cycle of thymic cancer cell line Ty82 and the largest cell colony of thymic cancer cell line fluvastatin. Fluvastatin and HMG-CoA isozymes were used to inhibit the growth of acid, cell proliferation, cell growth and cell growth. The cell colonies were suppressed by the addition of geranylgeranyl-pyrophosphate (GGPP), squalene, and GGPP. The cell colonies were suppressed by the main pathways. Cell culture, fluvastatin, cell culture, small GTPase, GGPP, GGPP, anti-tumor, anti-tumor, anti- After treatment, ERK1/2 acidification (Thr202/Tyr204) blocked cell colonization and inhibited cell colonization. Please tell me that the line is correct, and that you want to know that the line is consistent. The ERK5 (MAPK7) is presumed to be consistent. In the world, ERK5 antibodies do not have any effect on the quality of the disease, and the antibody level of the virus is the same as that of the control group. On the one hand, MAPK7 tumor growth promoting factor, MAPK7 activation factor, tumor suppressant activity, low probability, and so on. The animals were infected by siRNA, siRNA, MAPK7, and Ty82 colonies.

项目成果

Fluvastatin is effective against thymic carcinoma

氟伐他汀对胸腺癌有效

• DOI: 10.1016/j.lfs.2019.117110
• 发表时间: 2020
• 期刊: Life Sciences
• 影响因子: 6.1
• 作者: Hayashi Keitaro;Nakazato Yoshimasa;Morito Noriaki;Sagi Mizuki;Fujita Tomoe;Anzai Naohiko;Chida Masayuki
• 通讯作者: Chida Masayuki

Antitumor effect of dimethyl itaconate on thymic carcinoma by targeting LDHA-mTOR axis

• DOI: 10.1016/j.lfs.2021.119847
• 发表时间: 2021-07-21
• 期刊: LIFE SCIENCES
• 影响因子: 6.1
• 作者: Hayashi, Keitaro;Nakazato, Yoshimasa;Chida, Masayuki
• 通讯作者: Chida, Masayuki