HMG-CoA還元酵素を標的とした胸腺癌に対する新たな治療戦略の構築

ヒト胸腺癌切除検体を用いた検討で、免疫組織染色にて癌組織にHMG-CoA還元酵素の発現を認め、正常胸腺上皮にはその発現を認めないことを確認した。胸腺癌細胞株Ty82を用いたin vitroの実験において、スタチンのうちfluvastatinが最大の効果を持って細胞増殖を抑制し細胞死をもたらすことを明らかにした。fluvastatinは、HMG-CoA還元酵素を抑制することでメバロン酸の産生を抑制するが、この細胞増殖抑制はメバロン酸の産生阻害によることを明らかにした。また、メバロン酸の代謝物質であるgeranylgeranyl-pyrophosphate(GGPP)およびsqualeneの添加実験では、GGPP産生阻害によるタンパク質のisoprenylationがfluvastatinによる細胞増殖抑制の主な経路であることがわかった。すなわち、fluvastatinは、細胞増殖に関わるメバロン酸から生成されsmall GTPaseに結合するisoprenoidであるGGPPの産生を阻害することで抗腫瘍活性を調整していることとなる。また、このメカニズムとして、ERK1/2のリン酸化(Thr202/Tyr204)阻害により細胞増殖を抑制することを明らかにした。ホモロジーサーチを行い、予想される大きさと一致するタンパクを検索したところ、ERK5(MAPK7)が推定された。実際、ERK5抗体でウエスタンブロットを行うと、標的のバンドと同じところにシグナルが現れ、このバンドはスタチン処理によりサイズが大きくなっており、リン酸化によりバンドがシフトした可能性がある。一方、MAPK7は癌増殖促進因子であるため、MAPK7活性化によりスタチン癌抑制作用が低下する可能性が考えられる。そこで、siRNAによりMAPK7をノックダウンしたところ、Ty82の増殖が抑制されることがわかった。

ヒト胸腺癌切除検体を用いた検討で、免疫組織染色にて癌組織にHMG-CoA還元酵素の発現を認め、正常胸腺上皮にはその発現を認めないことを確認した。胸腺癌細胞株Ty82を用いたin vitroの実験において、スタチンのうちfluvastatinが最大の効果を持って細胞増殖を抑制し細胞死をもたらすことを明らかにした。fluvastatinは、HMG-CoA還元酵素を抑制することでメバロン酸の産生を抑制するが、この細胞増殖抑制はメバロン酸の産生阻害によることを明らかにした。また、メバロン酸の代謝物質であるgeranylgeranyl-pyrophosphate(GGPP)およびsqualeneの添加実験では、GGPP産生阻害によるタンパク質のisoprenylationがfluvastatinによる細胞増殖抑制の主な経路であることがわかった。すなわち、fluvastatinは、細胞増殖に関わるメバロン酸から生成されsmall GTPaseに結合するisoprenoidであるGGPPの産生を阻害することで抗腫瘍活性を調整していることとなる。また、このメカニズムとして、ERK1/2のリン酸化(Thr202/Tyr204)阻害により細胞増殖を抑制することを明らかにした。ホモロジーサーチを行い、予想される大きさと一致するタンパクを検索したところ、ERK5(MAPK7)が推定された。実際、ERK5抗体でウエスタンブロットを行うと、標的のバンドと同じところにシグナルが現れ、このバンドはスタチン処理によりサイズが大きくなっており、リン酸化によりバンドがシフトした可能性がある。一方、MAPK7は癌増殖促進因子であるため、MAPK7活性化によりスタチン癌抑制作用が低下する可能性が考えられる。そこで、siRNAによりMAPK7をノックダウンしたところ、Ty82の増殖が抑制されることがわかった。