好中球細胞外トラップNETsと低酸素誘導性因子HIFに着目した敗血症の病態解明

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LPS腹腔内投与によるエンドトキシンショックマウスを用いた研究では、LPS投与後の各臓器採取タイミングはこれまでの研究成果に基づき、8時間後とした。4％パラホルムアルデヒド固定でパラフィン切片を作成し、好中球の指標であるMPO,　NETsの構成成分であるヒストン、HIFの検出のため、各種抗体を使用し免疫組織染色法で評価した。LPS投与後の臓器ではMPOで示された好中球の発現部位に一致して、ヒストンとHIFを検出した。これより、エンドトキシンショック時は臓器内でNETが形成されるのと同時にHIFも活性化していることが示唆された。NETは血栓形成の相場となるため、これにより血管内の酸素供給も閉ざされ、HIFが活性化したことが考えられた。臨床研究の方は、COVID-19感染による重症者のICU利用の増加により、入退室が不規則で研究計画に沿ったタイミングでの検体回収が困難となった。そこで比較的入退室のタイミングが把握しやすいICU入室する術後重症患者さん検体を利用した。これまでにNETsの構成成分であるヒストンH3とHMGB1（high mobility group box 1）は、敗血症の重症度と予後に関連することが報告されていが、ヒストンH3は、手術時間、SOFA score、JAAM DIC score、ICU在室日数と正の相関を示したが、HMGB1には相関が見られなかった。生存率は、ヒストンH3、HMGB1とも相関がなかったため、HIFの測定までには至らなかった。手術は病態改善を見込んで施行するため、このような患者が重症化して一過性にヒストンH3が上昇（＝NET形成）しても、改善が見込めることがわかった。