神経膠芽腫において代謝経路再編成が細胞増殖や治療抵抗性に与える機序の解明

点击翻译按钮获取中文摘要

悪性脳腫瘍の代表である神経膠芽腫は治癒困難な疾患であり、高度な浸潤能、腫瘍内不均一性や表現型可塑性といった要因が、治療抵抗性や摘出限界に深く関与している。本研究では、メチオニン代謝経路の変化が腫瘍内不均一性や表現型可塑性に与える影響について検討した。当施設で樹立した神経膠芽腫幹細胞株を用いて、培養液からメチオニンを除去した場合に細胞増殖能に変化が認められることが判明し、その機序を解明するために、マイクロアレイによる網羅的遺伝子発現解析を行った。メチオニン代謝は、SREBF2-FOXM1系とACA43系を介したコレステロール生合成を修飾することにより、細胞の自己複製能・多分化能および細胞死に密接に関連していることが示され、論文に報告した。更に、この研究を拡張していく過程で、Gene Set Enrichment Analysis（GSEA)により、proneural-mesenchymal transition（上皮間葉転換）関連の遺伝子に変化が認められることが判明した。遺伝子発現の変化を認めた上位5つの遺伝子の中に、AGGF1、VEGFAが認められ、これらの遺伝子発現の変化をRT-PCRで確認し、更にタンパク発現の変化をウェスタンブロット法で確認した。また、バイサルファイトシーケンスによるメチル化解析を行い、エピジェネティックな変化が生じているか解析した。更に神経膠芽腫患者の摘出標本の免疫染色で、AGGF1は微小血管増殖において、血管内皮細胞、血管周皮細胞、腫瘍細胞にびまん性に発現していることが確認された。今回の解析結果から、メチオニン代謝経路の再編成により、神経膠芽腫細胞の遺伝子発現の変化、DNAメチル化によるエピジェネティックな変化が誘導され、これらの変化が腫瘍内不均一性や表現型可塑性に関与していることが示唆された。