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腫瘍免疫の再活性化を可能にする悪性グリオーマ分子標的治療薬の開発

开发能够重新激活肿瘤免疫的恶性胶质瘤分子靶向治疗药物

基本信息

批准号：
20K09333
负责人：
高橋寿明
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Hokuriku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09333/
关键词：
グリオーマ腫瘍免疫 Oct-3/4 TDO IDO 細胞周期 cdc2 分子標的治療薬

项目摘要

本研究は我々がグリオーマ悪性化のマスター分子と考えるOct-3/4の発現を抑制する化合物でありながら抗腫瘍免疫に関わるトリプトファン代謝酵素の発現をも抑制する「トリプル抑制化合物」を新規グリオーマ治療薬として見出すことである。これまでにOct-3/4、TDO、IDOの各遺伝子プロモーター下でルシフェラーゼを発現するヒト膠芽腫T98G細胞を用いた化合物ライブラリー（640種）スクリーニングにより、候補化合物24種（D2受容体遮断薬（6）、H1受容体遮断薬（3）、抗悪性腫瘍薬（3）、Ca拮抗薬（3）を含む24種）を得ていた。化合物の評価には正常マウス脳へのグリオーマ細胞移植モデルを用いて腫瘍免疫再活性化を評価する必要がある。そのことを考慮し、二次スクリーニングはマウスのグリオーマ細胞であるGL261細胞を用いて二次スクリーニングを実施した。細胞増殖能について検討したところ、化合物F（仮名）は他の化合物に比べて細胞増殖抑制作用が顕著でありながら、細胞傷害性が低かった。フローサイトメーターを用いた細胞周期解析によりG2/M期停止が認められた。そこでG2/M期の進行に必要なcdc2/サイクリンB複合体の解析を行ったところ、cdc2/サイクリンB複合体の活性化を抑制する15番目のチロシン（Y15）のリン酸化が亢進していることが判明した。しかも、化合物Fは正常アストロサイトの細胞増殖は抑制しないことから、化合物FによるGL261細胞の増殖抑制効果はグリオーマに特異的な可能性が高い。一方で、Oct-3/4、TDO、IDOの発現抑制は他の化合物の方が強かった。現在、C57BL/6マウスの脳内にGL261細胞を移植し、同種グリオーマ細胞移植モデルを作製している。モデルが出来次第、各種化合物の投与実験を開始する予定である。

This study は I 々がグリオーマ悪 sexualising のマスター molecular と exam える Oct - 3/4 の発 now を inhibit する compound でありながら resistance swollen sores immune に masato わるトリプトファン metabolic enzyme の発 now をも inhibit する "トリプル inhibiting compounds" を new rules グリオーマ treatment 薬として see out すことである. これまでに Oct - 3/4, TDO, IDO の each legacy 伝 son プロモーター under でルシフェラーゼを発 now するヒト rubber buds swell T98G cells を using いた compound ライブラリー (640 species) スクリーニングにより, standby 24 kinds of compounds (D2 by interrupt 薬 let body (6), H1 let body interrupt 薬, (3) Youdaoplaceholder0 sexual abscess drugs (3), Ca antagonists (3) を containing む24 kinds) を obtain てたた. Compound の review 価には normal マウス脳へのグリオーマ cell transplantation モデルを with いて swollen sores immune activation again を review 価する necessary がある. そのことを consider し, secondary スクリーニングはマウスのグリオーマ cells である GL261 cells を using いて secondary スクリーニングを be applied した. Cells raised colonization について beg し検たところ, compounds F (仮) は he のに than べて cells raised colonization inhibition が顕 the でありなが cell damage sex low がから, った. フローサイトメーターを with いた cell cycle parsing により G2 / M phase stop が recognize められた. そこで G2 / M phase のに necessary な cdc2 / サイクリン B complex analytical line をっのたところ, cdc2 / サイクリン B complex の activeness を inhibit する 15-fold mesh のチロシン (Y15) のリン acidification が hyperthyroidism していることが.at した. しかも, compound F は normal アストロサイトのは inhibit cell raised colonization しないことから, compound F による GL261 cells inhibit unseen の raised colonization fruit はグリオーマに specific が high いな possibility. One party で, Oct-3/4, TDO, IDO <s:1> exhibit inhibitory effects on が other <s:1> compounds がが strong ったった. Now, C57BL / 6 マウスの脳 within にしを GL261 cells transplantation, the same グリオーマ cell transplantation モデルを cropping している. The sequence of exit, the batch of various compounds, and the experiments start with を and are determined by である.