腫瘍免疫の再活性化を可能にする悪性グリオーマ分子標的治療薬の開発

点击翻译按钮获取中文摘要

本研究は我々がグリオーマ悪性化のマスター分子と考えるOct-3/4の発現を抑制する化合物でありながら抗腫瘍免疫に関わるトリプトファン代謝酵素の発現をも抑制する「トリプル抑制化合物」を新規グリオーマ治療薬として見出すことである。これまでにOct-3/4、TDO、IDOの各遺伝子プロモーター下でルシフェラーゼを発現するヒト膠芽腫T98G細胞を用いた化合物ライブラリー（640種）スクリーニングにより、候補化合物24種（D2受容体遮断薬（6）、H1受容体遮断薬（3）、抗悪性腫瘍薬（3）、Ca拮抗薬（3）を含む24種）を得ていた。化合物の評価には正常マウス脳へのグリオーマ細胞移植モデルを用いて腫瘍免疫再活性化を評価する必要がある。そのことを考慮し、二次スクリーニングはマウスのグリオーマ細胞であるGL261細胞を用いて二次スクリーニングを実施した。細胞増殖能について検討したところ、化合物F（仮名）は他の化合物に比べて細胞増殖抑制作用が顕著でありながら、細胞傷害性が低かった。フローサイトメーターを用いた細胞周期解析によりG2/M期停止が認められた。そこでG2/M期の進行に必要なcdc2/サイクリンB複合体の解析を行ったところ、cdc2/サイクリンB複合体の活性化を抑制する15番目のチロシン（Y15）のリン酸化が亢進していることが判明した。しかも、化合物Fは正常アストロサイトの細胞増殖は抑制しないことから、化合物FによるGL261細胞の増殖抑制効果はグリオーマに特異的な可能性が高い。一方で、Oct-3/4、TDO、IDOの発現抑制は他の化合物の方が強かった。現在、C57BL/6マウスの脳内にGL261細胞を移植し、同種グリオーマ細胞移植モデルを作製している。モデルが出来次第、各種化合物の投与実験を開始する予定である。