荷重増減下での骨-筋連関における分子メカニズムの解明とその制御法の開発

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本研究の目的は、骨と筋の連関を生体と分子レベルで解明することである。令和4年度は、慢性閉塞性肺疾患（COPD）による骨粗鬆症モデルマウスを用いて、骨と筋の組織を定量的に評価するとともに遺伝子発現を解析した。COPDに合併する筋骨格系疾患の病態に関しては未だ不明な点が多いが、我々はエラスターゼ（PPE）誘導性の肺気腫によるCOPDモデルマウスを作成し、骨量減少とI型筋線維萎縮が生じていることを明らかにした。12週齢雄C57BL/6Jマウスに、salineまたはPPE 0.025 Uまたは0.1 Uを気管内投与し、Saline群、PPE0.025投与群、PPE0.1投与群とした。投与後12週時点で骨と筋を評価した。その結果、PPE0.025投与群およびPPE0.1投与群では肺胞壁間距離の有意な増加を認め、肺気腫の組織学的変化を示した。DXAおよびマイクロCTによる評価で、PPE0.1投与群の腰椎、大腿骨、脛骨では、Saline群と比べて、骨密度と海綿骨量が減少し、骨形態計測学的評価で、骨形成能（MAR、BFR/BS）が低下していた。PPE0.1投与群の血清オステカシン濃度は低値であった。PPE0.1投与群のヒラメ筋重量、I型筋線維がSaline群と比べ有意に減少していた。Ⅱ型筋線維については、PPE投与群とSaline群との間に差はなかった。COPDの肺気腫の程度（肺胞の平均直径）が大きくなる（重症化する）と、大腿骨遠位部の海綿骨量が減少するとともに、ヒラメ筋における筋量、筋断面積、I型筋線維の割合は、有意な相関をもって低下した。PPE0.1投与群のヒラメ筋ではp38 MAPKシグナル経路が活性化していた。COPDモデルマウスでは、肺気腫の重症化とともに、海綿骨量が減少し、I型筋線維が優位なヒラメ筋で筋量が減少した。Ⅱ型筋線維が優位な筋では筋萎縮がみられなかった。