悪性軟部腫瘍個別化療法のための新規同所移植モデル確立とその機能解析

恶性软组织肿瘤个体化治疗新原位移植模型的建立及功能分析

• 批准号: 20K09456
• 负责人: 山本 憲男
• 金额: $ 2.83万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09456/
• 关键词: メチオニン分解酵素; rMETase; マウスモデル; 悪性軟部腫瘍; 個別化療法; 動物モデル

我々はこれまでの研究で，患者由来組織同所移植マウスモデルが，生体内での腫瘍環境を再現するのにより有用であることを見出し，本手法を用いて未分化多形肉腫患者由来の腫瘍を用いた薬剤耐性軟部肉腫患者の患者由来組織同所移植マウスモデルを作成することに成功した．また一方，癌細胞ではメチオニン代謝が異常に亢進しており，メチオニンを制限すると癌細胞の増殖が抑制される．そこで組み換えメチオニン分解酵素（recombinant methioninase: rMETase）をマウスモデルに経口投与すると，，未分化多形肉腫の患者由来組織同所移植モデルにおいて，ドキソルビシンに耐性を示す腫瘍の増殖を抑制することから，未分化多形肉腫がメチオニン依存性であることを明らかとした．さらに，癌細胞のメチオニン要求性と癌細胞のDNAメチル化異常の関連により，マウスモデルを用いたrMETaseとDNAメチル化阻害薬（デシタビン）の相乗効果の解析では，ドキソルビシン単独では抑制できない腫瘍増殖を，rMETaseとデシタビンの併用療法により抑制できることを明らかとした．そして癌細胞において，メチオニンはs-adenosylmethionine（SAM）への変換を介して，DNAの異常メチル化を生じていること（methionine-methylation axis）から，SAMの阻害剤（シクロロイシン）を rMETaseとデシタビンに併用することで，methionine-methylation axisを完全に阻害し，腫瘍のメチル化を完全に枯渇化する可能性を見出した．そこで，難治性の未分化多形肉腫患者由来のマウス同所移植モデルにおいて，デシタビンおよびシクロロイシンと経口組換えメチオニナーゼを併用したmethionine-methylation axis遮断療法の有効性について検討を行ったところ，腫瘍の広範囲壊死と縮小を認めた．以上より，デシタビン，シクロロイシン，そして経口組換えメチオニナーゼの併用療法によるmethionine-methylation axis遮断という新しい概念による癌治療の有用性が示された．

In this study, we found that patient-derived tissue transplantation was useful in reproducing the tumor environment in vivo, and this method was successfully used in patients with undifferentiated multiple tumors. In addition, cancer cell metabolism is abnormal, and cancer cell proliferation is inhibited. The recombinant methionase (rMETase) gene expression in the undifferentiated pleomorphic sarcoma is dependent on the growth of the tumor. In addition, the analysis of the correlation between the requirements of cancer cells and DNA methylation abnormalities in cancer cells shows that the combination therapy of rMETase and DNA methylation inhibitors can inhibit the proliferation of cancer cells. In cancer cells, the methylation axis of SAM is completely blocked by the methylation axis of SAM, and the possibility of tumor transformation is also revealed. In addition, the effective treatment of refractory undifferentiated pleomorphic sarcoma patients is discussed in detail, and the tumor size is reduced by the combination of methionine-methylation axis. The usefulness of cancer therapy is demonstrated by the above concept of methionine-methylation axis interruption and new combination therapy.