悪性軟部腫瘍個別化療法のための新規同所移植モデル確立とその機能解析

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我々はこれまでの研究で，患者由来組織同所移植マウスモデルが，生体内での腫瘍環境を再現するのにより有用であることを見出し，本手法を用いて未分化多形肉腫患者由来の腫瘍を用いた薬剤耐性軟部肉腫患者の患者由来組織同所移植マウスモデルを作成することに成功した．また一方，癌細胞ではメチオニン代謝が異常に亢進しており，メチオニンを制限すると癌細胞の増殖が抑制される．そこで組み換えメチオニン分解酵素（recombinant methioninase: rMETase）をマウスモデルに経口投与すると，，未分化多形肉腫の患者由来組織同所移植モデルにおいて，ドキソルビシンに耐性を示す腫瘍の増殖を抑制することから，未分化多形肉腫がメチオニン依存性であることを明らかとした．さらに，癌細胞のメチオニン要求性と癌細胞のDNAメチル化異常の関連により，マウスモデルを用いたrMETaseとDNAメチル化阻害薬（デシタビン）の相乗効果の解析では，ドキソルビシン単独では抑制できない腫瘍増殖を，rMETaseとデシタビンの併用療法により抑制できることを明らかとした．そして癌細胞において，メチオニンはs-adenosylmethionine（SAM）への変換を介して，DNAの異常メチル化を生じていること（methionine-methylation axis）から，SAMの阻害剤（シクロロイシン）を rMETaseとデシタビンに併用することで，methionine-methylation axisを完全に阻害し，腫瘍のメチル化を完全に枯渇化する可能性を見出した．そこで，難治性の未分化多形肉腫患者由来のマウス同所移植モデルにおいて，デシタビンおよびシクロロイシンと経口組換えメチオニナーゼを併用したmethionine-methylation axis遮断療法の有効性について検討を行ったところ，腫瘍の広範囲壊死と縮小を認めた．以上より，デシタビン，シクロロイシン，そして経口組換えメチオニナーゼの併用療法によるmethionine-methylation axis遮断という新しい概念による癌治療の有用性が示された．