a novel therapeutic agent for osteoporosis having both antioxidant activity and PDE inhibitory activity

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前年度に引き続いたin vivo実験の結果から、THは骨形成促進とさらに強い破骨細胞分化抑制を伴った骨吸収抑制が明らかになった。破骨細胞分化にミトコンドリア内膜の融合に必須なGTPaseの一種であるミトコンドリア制御因子Opa1遺伝子欠損マウスを使用して、Opa1が破骨細胞形成及び分化に重要であることを明らかにした。ミトコンドリアは細胞内における酸化的リン酸化による生体エネルギー生産するオルガネラであり、PDE抑制剤であるTHがこの酵素活性（GTPase）を抑制し、破骨細胞分化抑制を強力に果たす可能性が示された。またTHを投与したin vivo実験でも骨形成の増加よりも骨吸収の抑制が顕著に認められることが明らかになったことから、破骨細胞分化抑制機序については、さらなる検索を in vitro実験の手技を用いて、検索を行う予定である。しかしながら、THの弱点として骨芽細胞増殖には、促進作用が少ないことから、BMPに比べて骨形成量が限定的であったことが判明した。そこでTHを徐放性材に加工してもらい、継続的な投与を可能にするとともに骨吸収抑制を継続しながら、併用薬物による骨芽細胞の増殖に効果があるPTH製剤やFGF製剤との併用を行うこととした。これらの併用薬物を使用することで、骨形成量が増えるような相加・相乗効果が期待できる適正濃度を検索し、実験を進めていく予定である。また骨形成量が顕著にみられる頭蓋骨欠損モデルを作成し、薬剤の効果を判定することで、期待する結果を最終年には、報告することが出来ると確信している。