a novel therapeutic agent for osteoporosis having both antioxidant activity and PDE inhibitory activity

兼具抗氧化活性和PDE抑制活性的新型骨质疏松症治疗剂

• 批准号: 20K09474
• 负责人: 天野 均
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09474/
• 关键词: ステロイド性骨粗鬆症; TH; 抗酸化物質; PDE阻害薬; 骨形成; 骨吸収; 骨芽細胞; 破骨細胞; 骨粗鬆症治療薬; ステロイドホルモン; 抗酸化作用; ヘリオキサンチン誘導体

前年度に引き続いたin vivo実験の結果から、THは骨形成促進とさらに強い破骨細胞分化抑制を伴った骨吸収抑制が明らかになった。破骨細胞分化にミトコンドリア内膜の融合に必須なGTPaseの一種であるミトコンドリア制御因子Opa1遺伝子欠損マウスを使用して、Opa1が破骨細胞形成及び分化に重要であることを明らかにした。ミトコンドリアは細胞内における酸化的リン酸化による生体エネルギー生産するオルガネラであり、PDE抑制剤であるTHがこの酵素活性（GTPase）を抑制し、破骨細胞分化抑制を強力に果たす可能性が示された。またTHを投与したin vivo実験でも骨形成の増加よりも骨吸収の抑制が顕著に認められることが明らかになったことから、破骨細胞分化抑制機序については、さらなる検索を in vitro実験の手技を用いて、検索を行う予定である。しかしながら、THの弱点として骨芽細胞増殖には、促進作用が少ないことから、BMPに比べて骨形成量が限定的であったことが判明した。そこでTHを徐放性材に加工してもらい、継続的な投与を可能にするとともに骨吸収抑制を継続しながら、併用薬物による骨芽細胞の増殖に効果があるPTH製剤やFGF製剤との併用を行うこととした。これらの併用薬物を使用することで、骨形成量が増えるような相加・相乗効果が期待できる適正濃度を検索し、実験を進めていく予定である。また骨形成量が顕著にみられる頭蓋骨欠損モデルを作成し、薬剤の効果を判定することで、期待する結果を最終年には、報告することが出来ると確信している。

前一年持续的体内实验的结果表明，Th促进了骨骼形成和更严重的破骨细胞分化抑制。使用缺乏线粒体调节因子OPA1基因的小鼠，这是一种用于线粒体内膜融合至关重要的破骨细胞分化所必需的GTPase，我们已经证明OPA1对于破骨细胞形成和分化很重要。线粒体是通过细胞内氧化磷酸化产生生物能源的细胞器，并且已经表明，PDE抑制剂可以抑制这种酶活性（GTPase），并强烈抑制破骨细胞的分化。此外，在进行TH进行的体内实验中，揭示了骨吸收的抑制比增加的骨骼形成更为明显，并且将使用体外实验技术进行进一步的搜索以抑制破骨细胞分化。但是，作为TH的弱点，它对成骨细胞增殖的启动子效应较少，并且发现与BMP相比，骨形成量受到限制。因此，将TH处理成持续的释放材料，允许连续给药，并继续抑制骨吸收，同时还将其与PTH或FGF制剂结合使用，这些制剂可有效使用联合药物的成骨细胞生长。我们计划寻找适当的浓度，这些浓度可以潜在地成瘾和协同作用，从而通过使用这些组合药物来增加骨形成，并进行实验。我们还相信，通过创建一个明显骨骼形成的头骨缺陷模型，并确定药物的有效性，我们可以在最后一年报告预期的结果。

项目成果

大気圧走査電子顕微鏡 ASEM による骨細胞と軟骨の観察

使用大气压扫描电子显微镜 (ASEM) 观察骨细胞和软骨

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐藤主税、Nassirhadjy Memtily;佐藤真理、笠畑尚喜、坂井詠子
• 通讯作者: 佐藤真理、笠畑尚喜、坂井詠子

NLRP3 Inflammasome Negatively Regulates RANKL-Induced Osteoclastogenesis of Mouse Bone Marrow Macrophages but Positively Regulates It in the Presence of Lipopolysaccharides.

• DOI: 10.3390/ijms23116096
• 发表时间: 2022-05-29
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6

骨形態計測学の現状と未来を考える

对骨形态测量学现状和未来的思考

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroki Tanaka;Ryosuke Kakinoki;Yukitoshi Kaizawa;Hirofumi Yurie;Ryosuke Ikeguchi;Masao Akagi;青木和広
• 通讯作者: 青木和広

Liquid-phase imaging of bone development and calcification by atmospheric scanning electron microscopy (ASEM): Application to immuno-labeling and rapid tissue observation of genetically modified mouse

通过大气扫描电子显微镜（ASEM）进行骨发育和钙化的液相成像：在转基因小鼠的免疫标记和快速组织观察中的应用

• 发表时间: 2021
• 作者: 小松梨恵;藤井亮爾;仁木久照;遊道和雄;Eiko Sakai;Mari Sato;Nassirhadjy Memtily;Takayuki Tsukuba;Chikara Sato
• 通讯作者: Eiko Sakai;Mari Sato;Nassirhadjy Memtily;Takayuki Tsukuba;Chikara Sato

骨組織における破骨細胞と骨芽細胞の水中観察

骨组织中破骨细胞和成骨细胞的水下观察

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐藤主税;坂井詠子
• 通讯作者: 坂井詠子