a novel therapeutic agent for osteoporosis having both antioxidant activity and PDE inhibitory activity

兼具抗氧化活性和PDE抑制活性的新型骨质疏松症治疗剂

• 批准号: 20K09474
• 负责人: 天野 均
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09474/
• 关键词: ステロイド性骨粗鬆症; TH; 抗酸化物質; PDE阻害薬; 骨形成; 骨吸収; 骨芽細胞; 破骨細胞; 骨粗鬆症治療薬; ステロイドホルモン; 抗酸化作用; ヘリオキサンチン誘導体

前年度に引き続いたin vivo実験の結果から、THは骨形成促進とさらに強い破骨細胞分化抑制を伴った骨吸収抑制が明らかになった。破骨細胞分化にミトコンドリア内膜の融合に必須なGTPaseの一種であるミトコンドリア制御因子Opa1遺伝子欠損マウスを使用して、Opa1が破骨細胞形成及び分化に重要であることを明らかにした。ミトコンドリアは細胞内における酸化的リン酸化による生体エネルギー生産するオルガネラであり、PDE抑制剤であるTHがこの酵素活性（GTPase）を抑制し、破骨細胞分化抑制を強力に果たす可能性が示された。またTHを投与したin vivo実験でも骨形成の増加よりも骨吸収の抑制が顕著に認められることが明らかになったことから、破骨細胞分化抑制機序については、さらなる検索を in vitro実験の手技を用いて、検索を行う予定である。しかしながら、THの弱点として骨芽細胞増殖には、促進作用が少ないことから、BMPに比べて骨形成量が限定的であったことが判明した。そこでTHを徐放性材に加工してもらい、継続的な投与を可能にするとともに骨吸収抑制を継続しながら、併用薬物による骨芽細胞の増殖に効果があるPTH製剤やFGF製剤との併用を行うこととした。これらの併用薬物を使用することで、骨形成量が増えるような相加・相乗効果が期待できる適正濃度を検索し、実験を進めていく予定である。また骨形成量が顕著にみられる頭蓋骨欠損モデルを作成し、薬剤の効果を判定することで、期待する結果を最終年には、報告することが出来ると確信している。

The results of the previous year's study showed that bone formation was promoted and osteoclast differentiation was inhibited. GTase is essential for osteoclast differentiation and fusion of the inner membrane. Opa 1 is an important factor in osteoclast formation and differentiation. The possibility that PDE inhibitors inhibit TH enzyme activity (GTase) and osteoclast differentiation is strongly demonstrated. The mechanism of osteoclast differentiation inhibition is determined in vitro. The mechanism of osteoclast differentiation inhibition is determined in vitro. The weak point of TH is that BMP has a limited effect on the proliferation of bone buds. The growth of bone marrow cells in vitro is controlled by PTH. The amount of bone formation increases with the use of these compounds. The results are expected to correct the concentration of these compounds. The amount of bone formation in the skull is determined, and the results are expected to be determined.

项目成果

大気圧走査電子顕微鏡 ASEM による骨細胞と軟骨の観察

使用大气压扫描电子显微镜 (ASEM) 观察骨细胞和软骨

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐藤主税、Nassirhadjy Memtily;佐藤真理、笠畑尚喜、坂井詠子
• 通讯作者: 佐藤真理、笠畑尚喜、坂井詠子

NLRP3 Inflammasome Negatively Regulates RANKL-Induced Osteoclastogenesis of Mouse Bone Marrow Macrophages but Positively Regulates It in the Presence of Lipopolysaccharides.

• DOI: 10.3390/ijms23116096
• 发表时间: 2022-05-29
• 期刊: International journal of molecular sciences
• 影响因子: 5.6

骨形態計測学の現状と未来を考える

对骨形态测量学现状和未来的思考

• 发表时间: 2022
• 作者: Hiroki Tanaka;Ryosuke Kakinoki;Yukitoshi Kaizawa;Hirofumi Yurie;Ryosuke Ikeguchi;Masao Akagi;青木和広
• 通讯作者: 青木和広

骨組織における破骨細胞と骨芽細胞の水中観察

骨组织中破骨细胞和成骨细胞的水下观察

• 发表时间: 2021
• 作者: 佐藤主税;坂井詠子
• 通讯作者: 坂井詠子

Liquid-phase imaging of bone development and calcification by atmospheric scanning electron microscopy (ASEM): Application to immuno-labeling and rapid tissue observation of genetically modified mouse

通过大气扫描电子显微镜（ASEM）进行骨发育和钙化的液相成像：在转基因小鼠的免疫标记和快速组织观察中的应用

• 发表时间: 2021
• 作者: 小松梨恵;藤井亮爾;仁木久照;遊道和雄;Eiko Sakai;Mari Sato;Nassirhadjy Memtily;Takayuki Tsukuba;Chikara Sato
• 通讯作者: Eiko Sakai;Mari Sato;Nassirhadjy Memtily;Takayuki Tsukuba;Chikara Sato