ヒアルロン酸分解酵素による前立腺癌の腫瘍免疫逃避機構の解明

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本年度はノックアウトマウスの準備を進めながら、昨年度作製した細胞株を用いてin vivoでの腫瘍形成能について野生型マウスを用いて検証した。まずは前立腺癌細胞株TRAMP-C2より作製したTmem2強制高発現株TRAMPC2-Tmem2と親株をMHCクラスが同一のC57BL/6マウスに移植したところ予想に反し高発現株では全く腫瘍ができないという結果が得られた。当初予定ではTmem2高発現細胞は腫瘍抗原を取り込み獲得免疫に重要な役割を担う樹状細胞上のヒアルロン酸を分解することで腫瘍免疫の成熟を妨害すると予想したが逆の結果となった。この現象が間違いない事をさらに詳しく検討するためTmem2をCrispr-CAS9システムにより欠損させたTRAMPC2-Tmem2KO株と親株をC57BL/6マウスに移植したところ、親株に比べTmem2欠損細胞株は有意に巨大な腫瘍を形成することが明らかとなった。癌細胞などの接着細胞においては、Tmem2のヒアルロン酸分解活性によりヒアルロン酸リッチな細胞外マトリックス上でも成熟した接着斑を形成することができ細胞移動が活発に起こることを報告してきたが、生体内では必ずしも癌細胞にとってプラスではないことが明らかとなった。本結果から考えられる事は、膀胱癌においてはTmem2は上皮間葉転換の過程で発現低下が起こることが明らかとなっており、Tmem2欠損細胞株が間葉系の性質を強く発揮するために生体内で高悪性化した可能性があると考えられるため来年度以降に検討する予定である。