子宮頸癌前癌病変におけるYAP1活性化と内分泌環境因子との関連について

子宮頸癌（頸癌）の前癌病変は急増し、前癌病変から浸潤癌への移行は1～3割程度とされるものの、若年女性を中心に唯一の外科的治療である子宮頸部円錐切除術（円切）の施行症例が急峻に増加している。円切は月経障害の他、流産や早産による周産期死亡に関連し、問題となっている。頸癌前癌病変は、経口避妊薬服用が危険因子となるのか、また、妊娠期の前癌病変が分娩後に退縮、消失する要因が免疫もしくは内分泌環境の変化によるものか、未だ議論が多く詳細な機序は不明である。近年、頸癌とHippo経路下流にあるYAP1の活性化との関連が注目されている。われわれは、神戸大学との共同研究により、マウス子宮のHippo経路にあるMOB1a/bをノックアウトし、YAP1を活性化することで、極めて早期に、子宮頸癌前癌病変である高度扁平上皮内病変 HSILをきたすことを見出した。また、cell lineを用いた研究により、ヒトパピローマウイルスHPV E6/E7 はYAP1を活性化するが、このE6/E7以外にもエストロゲンによってもYAP1を活性化することを明らかにした。ヒトの子宮頸部前癌病変（軽度ならびに高度扁平上皮内病変）において、YAP1の活性化が高まることを示した。これらの成果は、cancer scienceに発表した。今後、臨床検体を用い、前癌病変CIN1からCIN3ならびに初期癌病変の各段階におけるYAP1活性化と内分泌環境による影響を受けるかどうかを評価する。閉経前症例の生検、円切標本ならびに子宮摘出標本を用いて、前癌病変とYAP1発現の関連、月経周期による病変の変化を調べ、前癌病変を有する妊娠合併症例においては、妊娠中と分娩後の病変の変化を同様にして解析を行う。これらにより、内分泌学的変化とYAP1を介した前癌病変の消退、持続、進展との関連性を明らかにする。

子宮頸癌（頸癌）の前癌病変は急増し、前癌病変から浸潤癌への移行は1～3割程度とされるものの、若年女性を中心に唯一の外科的治療である子宮頸部円錐切除術（円切）の施行症例が急峻に増加している。円切は月経障害の他、流産や早産による周産期死亡に関連し、問題となっている。頸癌前癌病変は、経口避妊薬服用が危険因子となるのか、また、妊娠期の前癌病変が分娩後に退縮、消失する要因が免疫もしくは内分泌環境の変化によるものか、未だ議論が多く詳細な機序は不明である。近年、頸癌とHippo経路下流にあるYAP1の活性化との関連が注目されている。われわれは、神戸大学との共同研究により、マウス子宮のHippo経路にあるMOB1a/bをノックアウトし、YAP1を活性化することで、極めて早期に、子宮頸癌前癌病変である高度扁平上皮内病変 HSILをきたすことを見出した。また、cell lineを用いた研究により、ヒトパピローマウイルスHPV E6/E7 はYAP1を活性化するが、このE6/E7以外にもエストロゲンによってもYAP1を活性化することを明らかにした。ヒトの子宮頸部前癌病変（軽度ならびに高度扁平上皮内病変）において、YAP1の活性化が高まることを示した。これらの成果は、cancer scienceに発表した。今後、臨床検体を用い、前癌病変CIN1からCIN3ならびに初期癌病変の各段階におけるYAP1活性化と内分泌環境による影響を受けるかどうかを評価する。閉経前症例の生検、円切標本ならびに子宮摘出標本を用いて、前癌病変とYAP1発現の関連、月経周期による病変の変化を調べ、前癌病変を有する妊娠合併症例においては、妊娠中と分娩後の病変の変化を同様にして解析を行う。これらにより、内分泌学的変化とYAP1を介した前癌病変の消退、持続、進展との関連性を明らかにする。