ミオシン6のミスセンス変異ヘテロ型で生じる進行性難聴の遺伝子治療

肌球蛋白 6 杂合错义突变引起的进行性听力损失的基因治疗

• 批准号: 20K09702
• 负责人: 関 優太
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K09702/
• 关键词: 難聴; モデルマウス; ミオシン6; 遺伝子治療; ゲノム編集; ミオシンVI

難聴発症原因遺伝子の1つであるミオシン6は、変異アレルホモで先天性難聴および変異アレルヘテロで進行性難聴を発症する。我々はミオシン6に突然変異を持つモデルマウスのヘテロ接合体が患者同様に進行性難聴を生じ、変異アレル間で発症時期が異なることを見出し、ミスセンス変異ヘテロ個体が早発の進行性難聴を引き起こすことも明らかとした。本年度は、アデノ随伴ウイルスベクターを介した遺伝子治療のための基礎データを蓄積するため、以下の項目を実施した。・モデルマウスの表現型解析対象としたモデルマウスの1つであるミオシン6ミスセンス変異マウスは、難聴発症に加え、行動パターンが野生型と異なることが報告されている。さらに、生後初期のヘテロ個体の遺伝子治療により、難聴発症が遅延することも報告された。しかしながら、行動パターンに関する詳細な情報は乏しい状態にある。加えて遺伝子治療によって行動パターンを野生型化できる可能性が推察されたため、オープンフィールドテストを実施した。その結果、ミオシン6ミスセンス変異マウスは欠失変異マウスで認められる旋回行動は認められないものの、行動量増加の可能性を示唆するデータが得られ、現在はヘテロ個体も含めたデータを蓄積している。・アデノ随伴ウイルスベクター構築および導入時期の検討アデノ随伴ウイルスベクター導入により変異アレルの破壊が可能であることが報告され、本研究で有用と考えられるいくつかのアデノ随伴ウイルスベクターを選出している。また、モデルマウスの聴力レベルの低下時期および有毛細胞の不動毛形態異常の出現時期から、その治療時期を検討した。これら知見に行動解析データを加え、蝸牛および前庭の有毛細胞を標的としたミオシン6変異アレル破壊および遺伝子発現の補完を目指したアデノ随伴ウイルスベクター構築の準備を進めている。

肌球蛋白6是负责听力损失的基因之一，它在突变过敏性异质异质性异质性异质性异质性听力损失中发展了先天性听力损失。我们发现，具有肌球蛋白6突变的模型小鼠的杂合物质导致与患者相似的渐进性听力损失，并且突变等位基因之间突变等位基因的发作不同，而错义突变异源异源也会引起早期的渐进性听力损失。今年，实施了以下项目，以通过腺相关病毒载体积累基本数据来积累基因治疗。 - 据报道，肌球蛋白6错义突变小鼠是针对表型分析的模型小鼠之一，除了听力损失外，与野生类型具有不同的行为模式。此外，在生命的早期阶段，异源个体的基因治疗也延迟了听力损失。但是，有关行为模式的详细信息很少。此外，据推测，基因疗法的可能性可以使行为模式野生型，因此进行了开放式测试。结果，尽管肌球蛋白6错义突变小鼠没有显示缺失突变小鼠中看到的循环行为，但数据表明获得了增加活性的可能性，并且数据目前正在积累包括异源的数据。 - 据报道，据报道，引入的构建和时机可以使用腺相关病毒载体的引入来破坏突变等位基因，并且已经选择了几种与腺相关的病毒载体，这些病毒载体被认为在这项研究中被认为有用。此外，根据模型小鼠听力水平降低的时机以及毛细胞中毛发异常的出现，检查了治疗时机。在这些发现中添加行为分析数据，我们目前正在准备构建与腺相关的病毒载体，目的是破坏肌球蛋白6突变等位基因并补充基因表达，靶向耳蜗和前庭毛细胞。

项目成果

医学のあゆみ

医学史

• 发表时间: 2022
• 作者: 藤田陽子;野田岳志
• 通讯作者: 野田岳志

B&I バイオサイエンスとインダストリ―

B&I 生物科学与工业

• 发表时间: 2022
• 作者: 吉川欣亮;関優太;安田俊平
• 通讯作者: 安田俊平

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