Recovery of paralysis after cerebral infarction and analysis of molecular mechanisms based on O-GlcNAc modification in the brain

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脳梗塞後の麻痺や障害に対して、脳の可塑性変化に基づいた新たなリハビリテーションという概念が浸透し始め、積極的に麻痺回復を行う治療戦略に関心が高まりつつある。本研究は、脳卒中リハビリテーションの麻痺回復に関連した脳内分子機構の解明を目指すものである。脳梗塞モデルを用いて大脳皮質限局性に脳梗塞を作製し、脳梗塞2日後から回転ケージによる歩行訓練を行った群をEX群、訓練を行わなかった群をCNT群とし、麻痺および機能回復の程度と脳内のリン酸化修飾の動態についての解析を行った。運動機能解析はrotarod test を用い、回転数が3rpmから30rpmへと漸次増加する回転棒上での歩行持続時間を脳梗塞前、梗塞後2,4,6日目に計測した。その結果、CNT群と比較してEX群において6日目に有意に歩行持続時間の増加が確認された。脳梗塞後6日目のペナンブラ領域を含んだ脳梗塞巣辺縁大脳皮質のリン酸化プロオミクス解析を行いDAVIDによるKEGG pathway解析の結果、特にcAMP signaling pathway 、MAPK signaling pathwayなどの関与が示唆された。さらに、これらのpathwayに関連したreceptorのagonistの投与と運動訓練を併用することにより、投与量依存性に運動機能回復が認められた。これらのpathwayに関連した脳内リン酸化タンパクの変化が脳梗塞後の機能回復に関連した分子基盤の一つである可能性が示唆された。GlcNAcの結合はリン酸化と修飾部位が類似していることから、リン酸化修飾を抑制し機能調節を行っていることが知られている。訓練の有無によるO-GlucNAc修飾とリン酸化修飾の動態について、前述のpathwayに関わるタンパクを中心に、今後O-GlucNAc修飾の動態および機能回復との関連性について更なる検討を行う予定である。