低出生体重児の発達障害（ADHD）に対する母乳中成分を利用した予防法開発

利用母乳成分开发预防低出生体重婴儿发育障碍（ADHD）的方法

• 批准号: 20K11543
• 负责人: 辻 雅弘
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto Women's University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K11543/
• 关键词: 発達障害; ADHD; 低出生体重; 腸内細菌叢; プロバオティクス; 低出生体重児; 神経発達障害; 母乳; ラット

我々は独自に穏やかな子宮内低灌流負荷による低出生体重モデルラットを開発した。同モデルは多動などの行動障害を引き起こすが、脳組織障害は軽微である。すなわち、低出生体重でその後に多動（注意欠如多動性障害：ADHD）を呈する児を再現する今まで存在しなかったモデルである。本研究の目的は、同モデルを用いて子宮内低灌流がADHDを引き起こす機序を生化学・組織学・行動学的に検証することである。低出生体重ラット仔に母乳中成分（ラクトフェリン）を経口投与し、その効果を検証していたが、ラクトフェリンの提供を得ていた食品企業が、動物愛護団体の批判を受けて動物実験から完全に手を引くことになり、同剤の提供が得られなくなった。研究計画を大幅に見直さざるを得なくなった。その時点までに得られた行動試験結果をまとめ、脳サンプルを用いて組織評価などを行ったが、個体数が少ないため結論を出し難い。母乳中成分を用いた研究が計画とおりに遂行できない状況となったため、プロバイオティクスを用いた研究を行った。低出生体重ラット仔に日齢1から20まで毎日ビフィズス菌をゾンデを用いて経口投与した。順次各種行動試験を行い、青年期相当期に灌流固定を行い、脳を取り出し、Nissl染色や免疫染色によって脳の組織変化を検討した。ビフィズス菌投与によって低出生体重ラットの行動量が減少したが、脳組織障害の改善は認めなかった。脳内のミクログリア（Iba1陽性細胞）は低出生体重ラットにおいても増加しておらず、ビフィズス菌投与による変化も認めなかった。16S rRNA解析で調べたところ、低出生体重ラットの腸内細菌叢は標準出生体重ラットの腸内細菌叢と違いが見られ、ビフィズス菌投与によってその違いは打ち消されていた。以上のことを論文として発表した（Itoh et al., Pediatr Int 2022）。

I have 々 に alone に stable や な な low intrauterine perfusion load による low birth weight モデ ラットを developed た. Youdaoplaceholder0 な hyperactivity な <s:1> the movement disorder of the patchia を causes を the <s:1> すが, 脳 tissue disorder 軽 軽 microで ある. で す な わ ち, low birth weight そ の after に hyperactivity (note owe such as hyperactivity sex handicap: ADHD) を show す る where を reappearance す る today ま で exist し な か っ た モ デ ル で あ る. は の purpose, this study with モ デ ル を with い て in utero low perfusion が ADHD を lead き up こ す machine sequence を biochemical, histologic, action learning に 検 card す る こ と で あ る. Low birth weight ラ ッ ト seed に in breast milk composition (ラ ク ト フ ェ リ ン) を 経 mouth cast with し, そ の unseen fruit を 検 card し て い た が, ラ ク ト フ ェ リ ン の provide を て い た が food enterprises, animal care 団 body を の criticism by け て animals be 験 か ら completely に hand を lead く こ と に な り, with tonic の provide が ら れ な く な っ た. The research plan を large に see directly さざるを なくなった. そ の point ま で に have ら れ た action test results を ま と め, 脳 サ ン プ ル を with い て organization review 価 な ど を line っ た が, individual number less が な い た め conclusion を し い difficult. In breast milk composition を with い が た research project と お り に carries out で き な い condition と な っ た た め, プ ロ バ イ オ テ ィ ク ス を with い た を line っ た. Low birth weight ラ ッ ト seed 齢 に day 1 か ら 20 ま で in their day ビ フ ィ ズ ス bacteria を ゾ ン デ を with い て 経 mouth cast with し た. In sequence, various action tests were conducted on を lines of を, in the corresponding period of youth, に perfusion was used to fix を lines of を, 脳を was used to take out <s:1>, Nissl staining was performed on や, immunostaining was carried out on によって脳, and tissue changes were performed on を検 to obtain た. The administration of ビフィズス bacteria to によって low birth weight ラット <s:1> activity volume が reduced <s:1> たが and 脳 tissue impairment <s:1> improved めな and めな によって った った った. Within 脳 の ミ ク ロ グ リ ア は low birth weight (Iba1 positive cells) ラ ッ ト に お い て も raised plus し て お ら ず, ビ フ ィ ズ ス cast with bacteria に よ る variations change も recognize め な か っ た. 16 s rRNA parsing で adjustable べ た と こ ろ, low birth weight ラ ッ ト の intestinal bacterial flora は standard birth weight ラ ッ ト の intestinal bacterial flora と violations い が see ら れ, ビ フ ィ ズ ス cast with bacteria に よ っ て そ の violations い は play ち さ elimination れ て い た. The above <s:1> とを papers と て て て are published in た た (Itoh et al., Pediatr Int 2022).

项目成果

CNRS（国立科学研究センター）/エクス＝マルセイユ 大学(フランス)

CNRS（国家科学研究中心）/艾克斯-马赛大学（法国）

子宮内低灌流負荷による低出生体重モデルラットの表現型とプロバイオティクスによる治療

宫内低灌注引起的低出生体重模型大鼠表型及益生菌治疗

• 发表时间: 2023
• 作者: 永田 亘;石塚 俊晶;辻 雅弘
• 通讯作者: 辻 雅弘

Bifidobacterium breve supplementation during infancy attenuates mobility in low-birthweight rats during adolescence.

婴儿期补充短双歧杆菌会削弱低出生体重大鼠青春期的活动能力。

• 发表时间: 2022
• 作者: Masahiro Tsuji;Ayaka Itoh;Nao Tanaka;Sachiko Fukunaga;Akiko Nakano-Doi;Tomohiro Matsuyama;Takayuki Nakagomi.
• 通讯作者: Takayuki Nakagomi.

Low birthweight rats caused by mild intrauterine hypoperfusion reproduces neurodevelopmental disorders.

轻度宫内灌注不足引起的低出生体重大鼠会出现神经发育障碍。

• 发表时间: 2021
• 作者: 石塚 俊晶;永田 亘;高橋 さやか;太田 宏之;佐藤 泰司;Masahiro Tsuji
• 通讯作者: Masahiro Tsuji

子宮内低灌流－低出生体重モデルラットの行動特性・臓器特性と、授乳期のBifidobacterium breve経口補充の効果

宫内低灌注-低出生体重模型大鼠的行为和器官特征以及哺乳期口服短双歧杆菌的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: 辻 雅弘;伊藤綾花;田中南帆;福永祥子;小池仁美;土居亜紀子;松山知弘;中込隆之
• 通讯作者: 中込隆之