How to better understand the pathophysiology of neurodevelopmental disorders associated with low-birthweight and to prevent them with cell therapies and lactoferrin

如何更好地了解与低出生体重相关的神经发育障碍的病理生理学，并通过细胞疗法和乳铁蛋白来预防它们

• 批准号: 21KK0176
• 负责人: 辻 雅弘
• 金额: $ 12.15万
• 依托单位: Kyoto Women's University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-10-07 至 2027-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-21KK0176/
• 关键词: 神経発達障害; 低出生体重児; 間葉系幹細胞; 母乳中成分; 発達障害; モデル動物

我々は独自に穏やかな子宮内低灌流負荷による低出生体重モデルラットを開発した。同モデルは社会性行動の障害や多動などの行動障害を引き起こすが、脳組織障害は軽微である。すなわち、低出生体重でその後に自閉症スペクトラム障害（ASD）や注意欠如多動性障害（ADHD）を呈する児の症状を再現する今まで存在しなかったモデルである。本研究の目的は、同モデルを用いて子宮内低灌流がASDやADHDなどの神経発達障害を引き起こす機序をフランスなどの研究者と共同で生化学・組織学・行動学的に検証することである。低出生体重モデルラットに対する臍帯由来間葉系幹細胞治療の効果検証として、日本側研究代表者の研究室で行動評価（Negative geotaxis test, Open-field test, 3-Chamber sociability test）や脳組織の評価などを行なった。今年度（2022年）の8月下旬から9月上旬に日本側研究代表者がフランスへ赴いてモデル作製手術を行った。フランスの共同研究者Coq上級研究員は脳脊髄の電気生理学的評価（in vitro rate-dependent depression）とWestern blottingによるチャネルタンパク質（KCC2）の定量を行なった。本研究課題開始前から行なっていた共同研究の成果も合わせてCoq上級研究員と共同で論文にまとめ、発表した（Tsuji et al., Sci Rep 2023）。母乳中成分（ラクトフェリン）補充の効果検証は、ラクトフェリンの提供元である企業が、動物愛護団体からの批判を受け、動物実験を行っている研究室への提供を全面的に中止したことから、大幅な研究計画の見直しを迫られた。

I am alone in the development of low birth weight due to low perfusion load in utero. The same is true for social mobility barriers, multiple mobility barriers, and organizational barriers. The symptoms of autism disorder (ASD) and attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) are present today. The aim of this study was to identify the mechanisms of ASD and ADHD in the development of hypoperfusion in utero, and to identify the mechanisms of hypoperfusion in utero by biochemistry, histology and kinematics. Negative geotaxis test, Open-field test, 3-Chamber sociability test, and tissue evaluation of mesenchymal stem cell therapy in the umbilical region for low birth weight From late August to early September of this year (2022), Japanese research representatives conducted surgical procedures. Co-investigator Coq Senior researcher in vitro rate-depression and Western blotting quantitative analysis of KCC2 Before the start of this research project, the results of joint research were combined with those of senior researchers (Tsuji et al., Sci Rep 2023）。The results of breast milk supplementation are demonstrated by the provision of essential ingredients for enterprises, animal care organizations, and research laboratories. The provision of essential ingredients for animal care and research projects is urgently required.

项目成果

低出生体重による神経発達障害に対する臍帯由来間葉系細胞治療：子宮内低灌流モデルラットでの検討

脐带间充质细胞治疗低出生体重引起的神经发育障碍：大鼠宫内低灌注模型的研究

• 发表时间: 2022
• 作者: 辻雅弘;東靖恵;山本紗輝;向井丈雄;田中えみ;J-Olivier Coq ;佐藤義朗;長村登紀子
• 通讯作者: 長村登紀子

CNRS(フランス)

法国国家科学研究中心（CNRS）

Mild intrauterine hypoperfusion in rats reproduces neurodevelopmental disorders observed in children with fetal growth restriction.

大鼠轻度宫内灌注不足会重现胎儿生长受限儿童中观察到的神经发育障碍。

• 发表时间: 2022
• 作者: Tsuji Masahiro;Mukai Takeo;Sato Yoshiaki;Azuma Yasue;Yamamoto Saki;Cayetanot Florence;Bodineau Laurence;Onoda Atsuto;Nagamura-Inoue Tokiko;Coq Jacques-Olivier;辻 雅弘;辻 雅弘;Masahiro Tsuji
• 通讯作者: Masahiro Tsuji

Univeristy of Oxford(英国)

牛津大学（英国）

CNRS-Aix Marseille University(フランス)

CNRS-艾克斯马赛大学（法国）