Investigation of NOX4-mediated mechanotransduction in mechanically-induced cardiac failure

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メカノトランスダクション（力学刺激を受け細胞が生理反応に転換する過程や分子機構）を理解することは、常に機械刺激を受けている心臓において重要である。また、活性酸素（ROS : Reactive oxygen species）は、生命にとって非常に重要な生理活性物質であり、細胞の分化や免疫などに関与している。これまでに、ROS産生を制御するNADPHオキシダーゼファミリーのNOX４（NADPH oxidase 4）が、心筋細胞において伸展時にROS産生を増加し収縮力を増強することを、我々は明らかにしたが、そのメカニズムついては不明である。また、慢性的なメカニカルストレスに対するNOX４由来のROSの影響についても明らかでない。そこで、本研究にて「慢性的なメカニカルストレスで産生されたNOX4由来のROSが心不全移行に関与している」との仮説のもと、NOX4を介したメカニカルストレスがカルシウムハンドリングへ及ぼす影響を明らかにすることを目的とし研究に着手した。我々は、これまでに阻害剤やノックアウトマウスを用いた研究において、伸展刺激よってNOX４由来のROSが産生されTRPV1（Transient Receptor Potential Vanilloid 1）を活性化し、伸展時の収縮力増強に関与している可能性があることを明らかとした。また、新たにNOX４とTRPV1がミトコンドリアに局在することを明らかにした。しかし、慢性的なメカニカルストレス（長期）によって発病する心疾患について我々が行った研究結果では発病が認められた。この結果は、NOX4が慢性的なメカニカルストレスに影響があるとの報告と異なっていた。しかし、ROSと心不全との関係性は重要で、メカニカルストレスにて産生されたROSと心疾患との関連性は今後の病態生理において非常に重要となる。そこで、今後の更なる研究が期待される。