ヒストン脱アセチル化酵素に対するアロステリック型タンパク質間相互作用阻害薬の解析

组蛋白脱乙酰酶变构蛋白-蛋白相互作用抑制剂的分析

基本信息

批准号：
20K15959
负责人：
鈴木美紀
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Kyoto Prefectural University of Medicine
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K15959/
关键词：
エピジェネティクス HDAC アロステリック作用

项目摘要

我々は、現在、induced-fit作用型 (アロステリック作用型) による HDAC阻害作用を有する新規の化合物（HDAC阻害薬）の詳細な解析に取り組んでいる。この化合物は、従来のHDAC阻害薬と比較して強い細胞増殖阻害作用を有することがわかっているが、この強い細胞増殖阻害作用は、「induced-fit作用によって誘起されるHDACの構造変化が、HDACと転写因子の相互作用阻害を引き起こすことで、HDAC活性に加え転写因子にも影響を与え、その結果、強い細胞増殖阻害に至る」との仮説のもと、検証を行っているところである。これまでに、我々は、当該HDAC阻害薬により、HDACとの相互作用が阻害される転写因子を同定した。また、当該HDAC阻害薬が、オートファジーによる細胞死を誘導することも確認した。本年度は、当該HDAC阻害薬が、アポトーシス及びオートファジーの開始を制御するBcl-X遺伝子のmRNAのスプライシングパターンを変化させることを新たに特定した。より具体的には、当該HDAC阻害薬とInduced-fit作用を示さない当該HDAC阻害薬類似体とを、それぞれ乳がん細胞に投与して比較したところ、当該HDAC阻害薬投与では、類似体投与の場合と比較して、Bcl-XS（短鎖型）に対するBcl-XL（長鎖型）のmRNA量比（Bcl-XL/S比）が8倍程度減少していた。Bcl-XLはアポトーシスの開始を負に制御しているが、Bcl-Xのスプライシングパターンが変化し、Bcl-XSの合成量が多くなってBcl-XL/S比が減少すると、アポトーシスの開始が誘導されることが報告されている。したがって、当該HDAC阻害薬は、従来のHDAC阻害薬に比較して強い細胞増殖阻害効果を示すのであるが、当該HDAC阻害薬は、HDAC活性阻害効果に加え、スプライシング機構にも影響を与えBcl-XL/S 比を減少させることで、従来よりも強い細胞増殖阻害効果を示すのであろうことが推測された。

我们目前正在对具有HDAC抑制作用的新型化合物（HDAC抑制剂）进行详细分析，该化合物通过诱导拟合（变构作用）类型具有HDAC抑制作用。已经发现该化合物的细胞生长抑制作用比常规的HDAC抑制剂具有更强的细胞生长抑制作用，但是这种强大的细胞生长抑制作用正在基于以下假设测试：“诱导拟合作用诱导的HDAC的结构变化导致HDAC与转录因子之间的相互作用抑制HDAC与HDAC的相互作用，从而影响HDAC的活性并不仅仅影响HDAC活性，从而导致了强大的转录因子，从而导致了导致的细胞。'''迄今为止，我们已经确定了抑制HDAC抑制剂与HDAC相互作用的转录因子。还证实HDAC抑制剂通过自噬诱导细胞死亡。今年，我们新确定的HDAC抑制剂改变了控制凋亡和自噬启动的BCl-X基因mRNA的剪接模式。更具体地说，当对乳腺癌细胞的HDAC抑制剂和未表现出衍生拟合作用的HDAC抑制剂类似物时，将BCl-XL（长链类型）与BCL-XL（短链类型）的mRNA含量比（BCl-XL/S比）相比，将其减少了大约8次与Blcl-XS（短链类型）相比。尽管BCL-XL负面调节凋亡的发作，但据报道，当Bcl-X变化的剪接模式以及BCL-XS合成的增加量增加并降低Bcl-XL/S比时，诱导凋亡的发作。因此，与常规HDAC抑制剂相比，HDAC抑制剂表现出更强的细胞生长抑制作用，但据推测，与常规的HDAC抑制剂相比，HDAC抑制剂可能通过不仅通过抑制HDAC活性，而且通过抑制HDAC的HDAC抑制剂而表现出更强的细胞生长抑制作用，而且还可以通过影响斑点机制和减少BCL-xl/s bcl-x lavio。

项目成果

期刊论文数量（1）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Induced-fit型HDAC酵素阻害薬のアロステリック作用

诱导拟合 HDAC 酶抑制剂的变构效应

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Bunno Youka;Tsukimawashi Yuta;Kojima Masahiro;Yoshino Tatsuhiko;Matsunaga Shigeki;伊藤幸裕，展鵬，東條敏史，鈴木美紀，李頴，内田周作，鈴木孝禎
通讯作者：
伊藤幸裕，展鵬，東條敏史，鈴木美紀，李頴，内田周作，鈴木孝禎

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DOI：
10.19002/wadaikzsh.2021.77
发表时间：
2022
期刊：
和歌山大学教育学部共同研究事業成果報告書
影响因子：
0
作者：
上野智子;菅道子;山崎由可里;小林史;武内藍;向井直樹;籔本安有美;上山佳子;宮本公美;竹中茉李;島田裕代;鈴木美紀;中弥佳央里;平川雅之;森直美;山﨑琴音
通讯作者：
山﨑琴音