ヒストン脱アセチル化酵素に対するアロステリック型タンパク質間相互作用阻害薬の解析

组蛋白脱乙酰酶变构蛋白-蛋白相互作用抑制剂的分析

• 批准号: 20K15959
• 负责人: 鈴木 美紀
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kyoto Prefectural University of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K15959/
• 关键词: エピジェネティクス; HDAC; アロステリック作用

我々は、現在、induced-fit作用型 (アロステリック作用型) による HDAC阻害作用を有する新規の化合物（HDAC阻害薬）の詳細な解析に取り組んでいる。この化合物は、従来のHDAC阻害薬と比較して強い細胞増殖阻害作用を有することがわかっているが、この強い細胞増殖阻害作用は、「induced-fit作用によって誘起されるHDACの構造変化が、HDACと転写因子の相互作用阻害を引き起こすことで、HDAC活性に加え転写因子にも影響を与え、その結果、強い細胞増殖阻害に至る」との仮説のもと、検証を行っているところである。これまでに、我々は、当該HDAC阻害薬により、HDACとの相互作用が阻害される転写因子を同定した。また、当該HDAC阻害薬が、オートファジーによる細胞死を誘導することも確認した。本年度は、当該HDAC阻害薬が、アポトーシス及びオートファジーの開始を制御するBcl-X遺伝子のmRNAのスプライシングパターンを変化させることを新たに特定した。より具体的には、当該HDAC阻害薬とInduced-fit作用を示さない当該HDAC阻害薬類似体とを、それぞれ乳がん細胞に投与して比較したところ、当該HDAC阻害薬投与では、類似体投与の場合と比較して、Bcl-XS（短鎖型）に対するBcl-XL（長鎖型）のmRNA量比（Bcl-XL/S比）が8倍程度減少していた。Bcl-XLはアポトーシスの開始を負に制御しているが、Bcl-Xのスプライシングパターンが変化し、Bcl-XSの合成量が多くなってBcl-XL/S比が減少すると、アポトーシスの開始が誘導されることが報告されている。したがって、当該HDAC阻害薬は、従来のHDAC阻害薬に比較して強い細胞増殖阻害効果を示すのであるが、当該HDAC阻害薬は、HDAC活性阻害効果に加え、スプライシング機構にも影響を与えBcl-XL/S 比を減少させることで、従来よりも強い細胞増殖阻害効果を示すのであろうことが推測された。

Detailed analysis of new compounds (HDAC inhibitors) with HDAC inhibitory activity in the presence, absence and induced-fit mode of action. These compounds have strong inhibitory effects on HDAC proliferation compared with HDAC inhibitors. These compounds have strong inhibitory effects on HDAC proliferation compared with HDAC inhibitors. These compounds have strong inhibitory effects on HDAC proliferation compared with HDAC inhibitors. These compounds have strong inhibitory effects on HDAC proliferation compared with HDAC inhibitors.検证を行っているところである。This is the case when the HDAC is blocked, and the HDAC interaction is blocked. When HDAC is blocked, the cell death is confirmed. This year, when the HDAC resistance, loss, and loss of control began, the Bcl-X gene expression and loss of control began. Specifically, when the HDAC inhibitor induced fit action was demonstrated, when the HDAC inhibitor analog was administered to breast cells, the Bcl-XL mRNA level was reduced by 8-fold compared to the Bcl-XL/S ratio when the HDAC inhibitor analog was administered to breast cells. This report explains that Bcl-XL has been responsible for controlling the start of support, the functional composition of Bcl-X has changed, the synthesis amount of Bcl-XS has increased, the Bcl-XL/S ratio has decreased, and the start of support has been induced. When the HDAC inhibitor is compared to the HDAC inhibitor, the HDAC inhibitor is increased, and the HDAC inhibitor is decreased, the HDAC inhibitor is predicted to be increased.

项目成果

Induced-fit型HDAC酵素阻害薬のアロステリック作用

诱导拟合 HDAC 酶抑制剂的变构效应

• 发表时间: 2020
• 作者: Bunno Youka;Tsukimawashi Yuta;Kojima Masahiro;Yoshino Tatsuhiko;Matsunaga Shigeki;伊藤幸裕，展鵬，東條敏史，鈴木美紀，李頴，内田周作，鈴木孝禎
• 通讯作者: 伊藤幸裕，展鵬，東條敏史，鈴木美紀，李頴，内田周作，鈴木孝禎