転写活性化因子MRTFによるシナプス―核間情報交換を介した遺伝子発現制御系の解析

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転写因子を介した最初期遺伝子群(IEGs; immediate-early genes)の発現は、神経可塑性の基礎過程として重要である。転写因子SRFは、脳形成と機能に重要であり、そのコファクターの1つがMRTFである。MRTFは脳に高発現しているが、遺伝子発現におけるMRTFの機能については未解明な点が多い。申請者らは最近、MRTFファミリーの1つ・MRTFBがシナプス可塑性関連遺伝子の1つArcのエンハンサー活性化に関わることを報告した。さらに最近、神経細胞のシナプス活性化が、MRTFBの核移行を引き起こすことを発見した。つまり“MRTF-SRF経路”は、記憶・学習に重要な“シナプスから核へ”の情報伝達を担う新規の経路であると強く示唆される。本研究では、様々な阻害剤を用い、シナプス活性化によるMRTFBの一過的な核移行が神経活動やRhoシグナリングに依存していることを明らかにした。遺伝子発現について、シナプス活性化によるIEGの1つ・junB遺伝子の発現誘導は、NMDA受容体、L型電位依存性Ca2+チャネルの阻害剤により抑制された。また免疫染色の結果、ポストシナプスのマーカーPSD95とMRTFBの共局在性が低下することを確認した。また予備的ではあるが、核移行に関与するドメインを欠損させたMRTFBの過剰発現により、シナプス活性化によるSRF介在性の転写活性化は減弱した。さらにChIP-Seq解析の結果、シナプス活性化によりMRTFBの集積が増加する遺伝子が複数判明した。このように、MRTFBの核移行とSRF介在性の遺伝子発現にはほぼ整合性があり、新規の“シナプスから核へ”のシグナリング機構“MRTF-SRF経路”が実証されつつある。