Sirt7によるIRE1アセチル化を介したHFpEF病態形成機構の解明

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本研究の目的は収縮保持性心不全(Heartfailure with preserved ejection fraction: HFpEF)におけるSirt7の役割を解明することにある。昨年度はin vitroの検討にて、Sirt7の欠如やSirt7ノックダウンは小胞体ストレス応答を抑止することを見出いし、Sirt7はIRE1と結合することを認めた。しかしながらSirt7がIRE1のアセチル化、アシル化に影響しないことが確認できたため、本年度はSirt7の新たなターゲットの検索を進めた。改めて小胞体ストレス応答にSirt7が与える影響を検討するため、ウエスタンブロット法による細胞内シグナル変化について検討を行った。その結果、Sirt7の欠如やノックダウンはTunicamycinによる小胞体ストレスにおけるIRE1,PERK、ATF6を含む細胞内シグナルに影響しないことが確認できた。しかしながらRT-PCRの検討ではIRE1の下流の遺伝子発現がSirt7ノックダウンによる抑制されており、Sirt7がIRE1経路に影響している可能性が示唆された。そので申請者はIRE1による誘導・増加するXBP1sに注目した。共免疫沈降法をもちいた検討によりSirt7はXBP1sと結合することを見出した。またp300により誘導されてるXBP1sのアセチル化をSirt7は抑制することも見出しており、Sirt7のターゲットがXBP1sであることが示唆された。