Sirt7によるIRE1アセチル化を介したHFpEF病態形成機構の解明

Sirt7 乙酰化 IRE1 介导 HFpEF 发病机制的阐明

• 批准号: 20K16224
• 负责人: 山村 智
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16224/
• 关键词: Sirt7; 収縮保持性心不全; 小胞体ストレス; 左室肥大; HFpEF

本研究の目的は収縮保持性心不全(Heartfailure with preserved ejection fraction: HFpEF)におけるSirt7の役割を解明することにある。昨年度はin vitroの検討にて、Sirt7の欠如やSirt7ノックダウンは小胞体ストレス応答を抑止することを見出いし、Sirt7はIRE1と結合することを認めた。しかしながらSirt7がIRE1のアセチル化、アシル化に影響しないことが確認できたため、本年度はSirt7の新たなターゲットの検索を進めた。改めて小胞体ストレス応答にSirt7が与える影響を検討するため、ウエスタンブロット法による細胞内シグナル変化について検討を行った。その結果、Sirt7の欠如やノックダウンはTunicamycinによる小胞体ストレスにおけるIRE1,PERK、ATF6を含む細胞内シグナルに影響しないことが確認できた。しかしながらRT-PCRの検討ではIRE1の下流の遺伝子発現がSirt7ノックダウンによる抑制されており、Sirt7がIRE1経路に影響している可能性が示唆された。そので申請者はIRE1による誘導・増加するXBP1sに注目した。共免疫沈降法をもちいた検討によりSirt7はXBP1sと結合することを見出した。またp300により誘導されてるXBP1sのアセチル化をSirt7は抑制することも見出しており、Sirt7のターゲットがXBP1sであることが示唆された。

The purpose of this study was to clarify the causes of heart failure with preserved ejection fraction (HFpEF). Yesterday's review of Sirt7 showed that Sirt7 was not suitable for small cell development. SIRT7 is a new development for IRE1. Sirt7 is the most important factor affecting the development of cell culture. The results showed that Sirt7 was not affected by Tunicamycin, but by IRE1,PERK and ATF6. The RT-PCR analysis showed the possibility of inhibiting the downstream gene expression of IRE1 from Sirt7 and affecting IRE1 from Sirt7. The applicant shall pay attention to IRE1 and increase XBP1s. The common immune sedimentation method is used to detect the presence of XBP1. P300 is the only way to control the XBP1s.