Study on nuclear transport of interleukin-6 mRNA

生体内では効率よく病原体を排除するために、炎症性サイトカインのインターロイキン-6 (IL-6)や腫瘍壊死因子(TNF)が産生される。近年、新型コロナウイルスが世界的な脅威となり、その中でもIL-6は重症化に関わる重要な分子として位置付けられ、この分子を抑えることは重症化になるリスクを低減するさせることができると考えられる。IL-6が免疫の活性化に寄与する一方、過剰なIL-6産生はサイトカイン放出症候群(CSR)を誘導するので、IL-6を調節する機構を解明することは生体内において重要である。転写後調節機構において、RNA結合タンパク質であるArid5aが Il6 mRNAの安定化に寄与し、炎症を促進することが明らかになりつつあるが、さらなる解明が期待されており、この分子機構をターゲットにすることで過剰に活性化した免疫を抑制することができる可能性がある。本研究では、核内における Arid5aの新たな生理学的意義を明らかにし、炎症応答により、どのような変化を経て、炎症のアクセル役のArid5aとして、どの分子およびmRNAと結合し、核から細胞質に輸送されるのかを解明することを目的としており、また、Arid5aの核外輸送機構を抑制することで、IL-6の産生が抑制されるのを検証する。これまでにArid5aがどのような条件下で増加するかを検討した結果、LPSとインターフェロンの刺激を加えることで、さらに増加することが明らかとなった。また、どのようなタンパク質と結合するかを調べている。マウスを用いた実験において、核外輸送分子の阻害剤の投与により、生体内のIL-6の産生抑制および生存率の上昇を明らかにした。今後はさらなる分子メカニズムの解明に努める。

生体内では効率よく病原体を排除するために、炎症性サイトカインのインターロイキン-6 (IL-6)や腫瘍壊死因子(TNF)が産生される。近年、新型コロナウイルスが世界的な脅威となり、その中でもIL-6は重症化に関わる重要な分子として位置付けられ、この分子を抑えることは重症化になるリスクを低減するさせることができると考えられる。IL-6が免疫の活性化に寄与する一方、過剰なIL-6産生はサイトカイン放出症候群(CSR)を誘導するので、IL-6を調節する機構を解明することは生体内において重要である。転写後調節機構において、RNA結合タンパク質であるArid5aが Il6 mRNAの安定化に寄与し、炎症を促進することが明らかになりつつあるが、さらなる解明が期待されており、この分子機構をターゲットにすることで過剰に活性化した免疫を抑制することができる可能性がある。本研究では、核内における Arid5aの新たな生理学的意義を明らかにし、炎症応答により、どのような変化を経て、炎症のアクセル役のArid5aとして、どの分子およびmRNAと結合し、核から細胞質に輸送されるのかを解明することを目的としており、また、Arid5aの核外輸送機構を抑制することで、IL-6の産生が抑制されるのを検証する。これまでにArid5aがどのような条件下で増加するかを検討した結果、LPSとインターフェロンの刺激を加えることで、さらに増加することが明らかとなった。また、どのようなタンパク質と結合するかを調べている。マウスを用いた実験において、核外輸送分子の阻害剤の投与により、生体内のIL-6の産生抑制および生存率の上昇を明らかにした。今後はさらなる分子メカニズムの解明に努める。