Analysis of the mechanism of hypoxia-inducible factor cascade regulation by Fra-1 in esophageal squamous cell carcinoma.

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HIF-1α(Hypoxia Inducible Factor-1α)の上流カスケードとしてFra-1(Fos rerated antigen-1)に着目し、Fra-1ノックダウンモデルにおけるHIF-1α発現抑制を確認した。さらに低酸素環境下の食道扁平上皮癌細胞株におけるFra-1発現ならびにHIF-1α発現変化を解析し、HIF-1α高発現による細胞機能変化(増殖能、遊走能、浸潤能、幹細胞化、細胞周期変化、EMT関連蛋白発現変化…など)を確認した。さらにHIF-1αノックダウンモデルにおけるこれら細胞機能変化の抑制を確認し、食道扁平上皮癌の悪性度と低酸素環境ならびにHIF-1αとの関連を明らかにした。またHIF-1αノックダウンによる食道扁平上皮癌細胞株の5FU感受性変化も確認した。一方でHIF-1αの下流カスケードとしてはWnt/β-catenin経路に着目し、HIF-1αノックダウンモデルにおけるWnt/β-catenin経路関連タンパクの発現変化を確認した。β-cateninとHIF-1αの共免疫沈降(Co-IP)結果から食道扁平上皮癌細胞株における両者の直接結合を明らかにした。食道扁平上皮癌におけるHIF-1α下流カスケードを明らかにした研究報告は少なく、本研究結果が新たな知見と研究シーズを提供した。HIF-1αノックダウンモデルを移植した動物モデルを用いて、vivoにおいてもHIF-1α高発現と腫瘍増大が強く関連すること明らかにした。また当科における術前未治療の食道扁平上皮癌根治切術検体を用いてHIF-1αに対する免疫染色を行い、後方視的な臨床病理学的解析結果からHIF-1α高発現群の予後がHIF-1α低発現群の予後に比較して有意に増悪することを確認した。以上の研究成果からHIF-1αに関連した食道癌領域における新たな研究シーズならびに治療ターゲットを提供した。