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オートファジー機能障害による発がん抑制機構の解明

阐明自噬功能障碍抑制癌发生的机制

基本信息

批准号：
20K16341
负责人：
田崎幸裕
金额：
$ 2.33万
依托单位：
Tokyo University of Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16341/
关键词：
オートファジー細胞競合発がん

项目摘要

申請者はこれまでに、正常上皮細胞層に出現したがん変異上皮細胞は、隣接した正常上皮細胞の作用によりオートファジー機能障害が生じ、その結果がん変異細胞が管腔側へ排除されることを培養細胞の実験から明らかにしている。そこで本研究では、発がん超初期マウスモデル用いてオートファジーの発がん抑制効果の評価ならびに細胞非自律的なオートファジー機能障害における発がん抑制機構の解明を行った。細胞競合によってRas変異細胞が排除される際のオートファジーの役割をマウス生体内にて評価した。そのために、CK19-CreERT2マウスを用いて上皮特異的にCreリコンビナーゼを発現し、Atg5を欠損するコンディショナルノックアウトマウスをRas変異モザイク誘発マウス(低濃度のタモキシフェン投与によってRas変異をモザイク様に誘導するマウス)と交配を行い、オートファジー機能を阻害した。その結果、小腸においてオートファジーを欠損したRas変異細胞では、管腔側への逸脱が有意に抑制されていることが明らかになった。さらに正常細胞に囲まれたRas変異細胞内において、オートファジー機能障害によって選択的に分解が阻害されている基質タンパク質の同定を目的として、近年注目されているBioID(近位依存性ビオチン標識)を用いてLC3Bと相互作用する新規の基質タンパク質を網羅的に探索した。その結果、細胞競合条件下においてLC3Bと特異的に相互作用するタンパク質を同定した。今後は、同定したタンパク質についてより詳細な解析を行い、オートファジーを標的とした新たながん治療法開発、がん予防、超早期がん診断への応用に繋げていく予定である。

The applicant is responsible for the production of heterogenous epithelial cells in the normal epithelial layer, and for the production of heterogenous cells in the lumen. In this study, we investigated the mechanism of inhibition in the early stages of cell development. Cell competition allows Ras variant cells to eliminate the external forces that exist in the body. CK19-CreERT2 is used to detect epithelial-specific Cre, Cre. The result is that the cells in the small intestine are damaged and the cells in the lumen are deliberately inhibited. In recent years, attention has been paid to the exploration of novel matrix protein networks using BioID(Proximal Dependent Protein Identification) and LC3B interaction in normal cells. The result is that the LC-3B and the specific interaction between the two cells are identical under the condition of cell competition. In the future, we will carry out detailed analysis of the same quality, make a target, and develop new treatments, provide prevention, and provide ultra-early diagnosis.