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異常タンパク質のプリオン様性質を決定する非タンパク質性コファクターの探索

寻找决定异常蛋白质的朊病毒样特性的非蛋白质辅助因子

基本信息

批准号：
20K16482
负责人：
樽谷愛理
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究は、神経変性疾患において同一タンパク質が蓄積する疾患群が呈する臨床病理学的多様性を説明する異常型タンパク質の“strain”形成に関与する非タンパク質コファクターを明らかにすることである。本年度は、異常型タウが蓄積するタウオパチー患者脳から抽出した界面活性剤不溶性画分を用いたタウ凝集の培養細胞モデルの構築及び細胞内に蓄積した異常型タウのプリオン様性質の評価を行った。アルツハイマー病、ピック病、進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症の剖検脳から抽出した異常型タウをシードとして3Rタウまたは4Rタウを発現するSH-SY5Y細胞に導入すると、それぞれ疾患特徴的なタウアイソフォームの凝集が誘導された。また異常型タウを導入したSH-SY5Y細胞から抽出した界面活性剤不溶性画分の電子顕微鏡観察を行うと、患者脳由来線維に類似したタウ線維が多数観察された。さらに、細胞内に蓄積した不溶性タウは患者脳由来異常型タウが呈する疾患特徴的な翻訳後修飾やそのシード活性を引き継いでいることが明らかになった。これらの結果から、脳内における“strain”形成はタウオパチーの臨床病理学的多様性に大きく寄与し、疾患特徴的な異常型タウの高次構造はタウ病理の脳内拡大において維持されることが示唆された。また英国MRC分子生物学研究所との共同研究により、多系統萎縮症(MSA)から抽出したαシヌクレイン線維のコア構造がクライオ電子顕微鏡を用いた構造解析により原子レベルで明らかにされた。MSA患者脳由来のαシヌクレイン線維は、4種類の異なる折りたたみ構造を呈する2本のプロトフィラメントの組み合わせにより形成され、2本のプロトフィラメント間には非タンパク質性コファクターの存在が示された。この結果は、この非タンパク質コファクターがαシヌクレインの"strain"形成に関与することを強く示唆する。

This study explains the relationship between the diversity of clinical pathology and the formation of "strain" of abnormal type of disease, which is caused by the accumulation of the same type of disease. This year, we conducted an evaluation of the properties of the abnormal form of the protein that accumulates in cultured cells using insoluble components. SH-SY5Y cells are introduced into SH-SY5Y cells, and aggregation of SH-SY5Y cells is induced in SH-SY5Y cells, which are characterized by progressive supranuclear paralysis, progressive supranuclear paralysis, and large cortical basal ganglia. The abnormal pattern was introduced into SH-SY5Y cells, and the surface activity was extracted. The electron microscope was used to observe the changes in the patient's body. In addition, the intracellular accumulation of insoluble substances in patients with abnormal patterns of disease characteristics, post-conversion modification and activity, such as protein, protein The result is that the "strain" forms a variety of clinical pathology, and the abnormal structure of the disease features a variety of pathological characteristics. A joint study conducted by the MRC Institute of Molecular Biology in the United Kingdom has revealed that multiple system atrophy (MSA) has been identified by structural analysis using electron microscopy. MSA patients have different line-dimensions, 4 different types of structures, 2 different types of structures, 2 different types of structures, 3 different types of structures, 4 different types of structures, 4 different The result is that the "strain" of the protein is strongly related to the formation of the protein.