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筋萎縮性側索硬化症におけるCHCHD2遺伝子解析

肌萎缩侧索硬化症的 CHCHD2 基因分析

基本信息

批准号：
20K16504
负责人：
池田彩
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16504/
关键词：
CHCHD2 ミトコンドリア CHCHD10 筋萎縮性側索硬化症 ALS Mitochondria 筋萎縮性側索硬化症 (ALS)

项目摘要

CHCHD2とCHCHD10は、それぞれ筋萎縮性側索硬化症 (Amyotrophic lateral sclerosis; ALS)とParkinson's disease (PD)という2つの異なる神経難病の原因遺伝子として同定されている。我々は「CHCHD2もまたALSの原因遺伝子になりうる」という仮説をたて、ALS患者945名の変異解析を行い、2つの新規レアバリアント (c.-8T>G、およびc.41C>T: p.P14L)を同定した。新規レアバリアントをもつALS患者2名では、核タンパク質TDP-43の蓄積が脊髄運動神経と大脳皮質一次運動野で認められた。これは典型的なALS病理である。さらに、これらバリアントを有するALS患者脊髄運動神経で、CHCHD2がミトコンドリアから細胞質へ局在変化する病理像を認めた。cDNAとして解析可能なCHCHD2 P14Lバリアントについては、ショウジョウバエでの発現により、ミトコンドリア変性・神経変性を示し、ALS病因性変異である可能性が強く示唆された。本研究では、ミトコンドリアタンパク質の異なる変異が、ALSおよびPDの発症に繋がる分子病態機序を解明することを目的とする。具体的には、ALSにリンクすると考えられるCHCHD2 P14LとPDにリンクするCHCHD2 T61I変異体とを用いて、ヒト神経系細胞とゲノム編集で変異を導入したノックインマウスを用いて、タンパク質機能、ミトコンドリア・神経機能におよぼす影響を比較する。これまで、ALSとPDで原因遺伝子の重複は見つかっておらず、CHCHD2が初めての例となる可能性がある。本研究で目指す、それぞれの変異がALS、PDを発症するメカニズムの解明は、ミトコンドリアを標的としたALS、PD共通の新規分子標的療法の開発へと繋がると期待される。

CHCHD2 and CHCHD10 are related to Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) and Parkinson's disease (PD). I wrote "CHCHD2" and "ALS" to explain the causes of ALS, 945 ALS patients and their differences, 2 new rules and regulations (c.- 8T>G, c.41C>T: p.P14L) are the same. The new regulation was used to detect the accumulation of TDP-43 in 2 ALS patients. This is a typical ALS pathology. In addition, there is a recognition of the disease mechanism of ALS patients with spinal cord motor neurons and CHCHD2. cDNA analysis of CHCHD2P14L is highly likely to indicate the presence of a variety of diseases, neurosis, and ALS etiologies. The purpose of this study is to elucidate the molecular pathogenesis of ALS and PD. The specific effects of ALS on CHCHD2P14L and PD on CHCHD2T61I are compared between the effects of ALS on CHCHD2P14L and PD on CHCHD2T61I on different types of cells, and different types of cells.これまで、ALSとPDで原因遗伝子の重复は见つかっておらず、CHCHD2が初めての例となる可能性がある。The aim of this study is to develop new molecular target therapies for ALS and PD.

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Two novel variants in CHCHD2 associate with TDP-43 pathology among amyotrophic lateral sclerosis.

CHCHD2 中的两个新变异与肌萎缩侧索硬化症中的 TDP-43 病理学相关。

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Ikeda A;Funayama M;Yoshida M;Li Y;Inoshita T;Shiba-Fukushima K;Meng H;Amo T;Aiba I;Saito Y;Atsuta N;Nakamura R;Tohnai G;Sone J;Izumi Y;Kaji R;Morita M;Taniguchi A;Nishioka K;Imai Y;Sobue G;Hattori N;JaCALS
通讯作者：
JaCALS

Mutational and functional analysis of the CHCHD2 gene in amyotrophic lateral sclerosis

肌萎缩侧索硬化症 CHCHD2 基因的突变和功能分析