ATP1A2遺伝子変異は管状凝集体ミオパチーを引き起こすか？

ATP1A2基因突变会导致肾小管聚集性肌病吗？

• 批准号: 20K16612
• 负责人: 小笠原 真志
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: National Center of Neurology and Psychiatry
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16612/
• 关键词: Tubular aggregate; ATP1A2; ORAI1; STIM1; Congenital myopathy; 先天性ミオパチー; Tubular aggregates; カルシウム

管状凝集体ミオパチー(Tubular aggregate myopathy: TAM)は、筋病理学的に筋線維内にTubular aggregates (TAs)と呼ばれる筋小胞体由来のtube状の異常構造物が蓄積し、筋力低下を呈する遺伝性の筋疾患である。これまでに細胞内Ca2+調節に関わるSTIM1、ORAI1遺伝子がTAMの原因遺伝子として報告されているが、未だに原因が不明な患者が多数存在する。私は、TAMの1家系4例の患者に全エクソーム解析を施行し、これまでTAMの原因遺伝子として報告のない ATP1A2遺伝子に 新規バリアントc.2411T>C (p.I804T)を患者全例に見出した。当該年度はATP1A2のバリアントを有する症例と既知のSTIM1やORAI1遺伝子異常を持つ患者群とで詳細な臨床病理学的な解析を行った。また免疫染色や電子顕微鏡を用いて染色性や超微細構造の比較を行った。当センターで原因遺伝子の同定されたATP1A2変異を持つ患者1家系4例、ORAI1変異を有する患者6家系9例、STIM1変異を有する患者5家系6例の臨床病理学的検討を行った。発症年齢はATP1A2変異を持つ4例で平均14歳（3 - 40歳）、ORAI1変異を持つ9例で平均18歳（2 - 60歳）、STIM1変異を持つ6例で18.4歳（2 - 44歳）であった。ATP1A2変異を有する患者の4例中3例で、STIM1変異を有する患者では6例中3例で近位筋優位の筋力低下を認めた。小胞体膜蛋白質への免疫染色では、ATP1A2変異を有する患者のTAsもSTIM1やORAI1によって引き起こされるTAs同様の染色性を示した。電子顕微鏡による微細構造解析でもATP1A2変異の患者にも既存のTAMを来す疾患と同じように筋小胞体由来のtube状の異常構造物の蓄積を認めた。

Tubular aggregates (Tubular aggregate myopathy: TAM), Tubular aggregates of tendon pathology (TAs) refers to the accumulation of tube-like abnormal structures and low muscle strength, which are caused by the origin of muscle cells.これまでにIntracellular Ca2+ regulation に关わるSTIM1, ORAI1 伝子がTAMのCause 伝子としてreport されているが, 无だに Cause がUnknownななする exists in most patients. 4 cases of patients in 1 family of private family and TAM. Analysis and execution of 4 cases of TAM The new regulations of バリアントc.2411T>C (p.I804T) are all cases of patients. In that year, there were cases of ATP1A2 disease, and a group of patients with known STIM1 and ORAI1 abnormalities were analyzed in detail. The immunostaining and electron microscopy are used to compare the staining properties of ultrafine structures. ATP1A2 mutation of ATP1A2 mutation in 4 cases of patient 1 family, ORAI1 mutation Clinical and pathological analysis of 9 cases from 6 families with STIM1-positive patients and 6 cases from 5 families with STIM1 mutations. The average age of the disease was 14 years old (3-40 years old) in 4 cases with ATP1A2 mutation, 9 cases with ORAI1 mutation and 18.4 years old (2-60 years old) in 9 cases, and 6 cases with STIM1 mutation at 18.4 years old (2-60 years old). 44 years old) であった. ATP1A2 mutation was detected in 3 out of 4 patients, STIM1 mutation was detected in 3 out of 6 patients, and low tendon strength was recognized in proximal tendon and superior position. The immunostaining of small cell membrane protein and ATP1A2 were different, and the patient's STIM1 and ORAI1 were stained in the same way. Electron microscopic analysis of the fine structure of patients with ATP1A2 differences has revealed that the existing TAM has come from the disease and that the tube-shaped abnormal structure originating from the tendon cells has been recognized.

项目成果

イントロン変異を原因とする筋ジストロフィーの治療

内含子突变引起的肌营养不良症的治疗

• 发表时间: 2020
• 作者: Nobuyuki Eura;Takeshi K. Matsui;Joachim Luginbuhl;Masaya Matsubayashi;Hitoki Nanaura;Tomo Shiota;Kaoru Kinugawa;Naohiko Iguchi;Takao Kiriyama;Canbin Zheng;Tsukasa Kouno;Yan Jun Lan;Pornparn Kongpracha;Pattama Wiriyasermkul;Yoshihiko M. Sakag;神田 隆;大原寛明，細川元靖，粟屋智就，髙橋良輔，小笠原真志，野口 悟，後藤雄一，西野一三，萩原正敏
• 通讯作者: 大原寛明，細川元靖，粟屋智就，髙橋良輔，小笠原真志，野口 悟，後藤雄一，西野一三，萩原正敏

Deep convolutional-neural-network can differentiate twelve major muscular diseases better than human

深度卷积神经网络可以比人类更好地区分十二种主要肌肉疾病

• 发表时间: 2020
• 作者: Kabeya Y;Okubo M;Yonezawa S;Nakano H;Inoue M;Ogasawara M;Saito Y;Tanboon J;Indrawati L;Kumutpongpanich T;Chen Y;Tokumasu R;Iwamori T;Takano A;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I

Congenital neuromuscular disease with uniform type 1 fiber due to RYR1 mutation is a de facto core myopathy.

由于 RYR1 突变而导致的具有均匀 1 型纤维的先天性神经肌肉疾病是一种事实上的核心肌病。

• 发表时间: 2020
• 作者: Ogasawara M;Ogawa M;Nonaka I;Hayashi S;Noguchi S;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I

Evaluation of the Core Formation Process in Congenital Neuromuscular Disease With Uniform Type 1 Fiber and Central Core Disease

均匀 1 型纤维先天性神经肌肉疾病和中央核心疾病的核心形成过程评估

• DOI: 10.1093/jnen/nlaa104
• 发表时间: 2020
• 期刊: Journal of Neuropathology & Experimental Neurology
• 影响因子: 3.2
• 作者: Ogasawara Masashi;Ogawa Megumu;Nonaka Ikuya;Hayashi Shinichiro;Noguchi Satoru;Nishino Ichizo
• 通讯作者: Nishino Ichizo

Pathogenesis of congenital neuromuscular disease with uniform type 1 fiber and central core disease.

具有均匀 1 型纤维和中央核心疾病的先天性神经肌肉疾病的发病机制。

• 发表时间: 2020
• 作者: Ogasawara M;Ogawa M;Hayashi S;Nonaka I;Noguchi S;Nishino I
• 通讯作者: Nishino I