膵臓正常組織に蓄積した遺伝子変異解析による膵癌発症のメカニズムの解明

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≪膵癌の高リスク患者では、病理学的に正常な膵組織にすでに遺伝子変異が広範囲に蓄積し、癌化につながっているのではないか？≫という仮説に基づき、本研究では膵癌手術検体の癌部・非癌部の遺伝子解析を行った。過去10年の膵癌切除例254例中、遺伝子解析の不適症例を除外した158例の手術検体からDNA抽出および遺伝子(KRAS、TP53、CDKN2A、SMAD4)の変異を解析した。前年度までは、膵嚢胞性腫瘍の一つである膵管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)を併存することが、膵癌の高リスクの要因の一つとして知られており、膵癌発生メカニズムを知る上でIPMN併存膵癌の生物学的特徴の解析は重要と考えられ、IPMNの併存の有無(IPMN併存膵癌21例、非併存膵癌137例)で解析し、プロペンシティスコアマッチングで年齢やステージを一致させたコホートにおいてはIPMN併存膵癌と非併存膵癌の遺伝子変異や癌周囲微小環境に差は認めない結果であり、これを論文報告した。今年度は、さらに、正常膵管、前癌病変、上皮内癌、微小浸潤癌の癌周囲微小環境の構成因子である免疫担当細胞や間質の膠原線維などの癌微小環境の評価を行った。早期膵癌症例では、膵管狭窄部および微小浸潤部に一致してTP53の変異を認めたが、CDKN2A、SMAD4の変異は認めなかった。また、正常膵管、前癌病変、上皮内癌、微小浸潤癌と進行するに従って、炎症細胞浸潤、線維化の程度は強くなっていることが判明した。さらに癌部と非癌部の遺伝子変異、遺伝子発現を網羅的に解析することにより、膵癌に至る前の、どの段階で、どこに、どのような、遺伝子変異が起こり膵癌発生につながっているのかの解明を目指す。