心外膜肥厚と心筋線維化の機序解明　STAT3/SOCS3系に焦点をあてた解析

阐明心外膜增厚和心肌纤维化的机制 聚焦STAT3/SOCS3系统分析

• 批准号: 20K17134
• 负责人: 楊井 俊之
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kurume University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17134/
• 关键词: SOCS3; JAK/STAT; 収縮性心膜炎; JAK-STAT経路; 心外膜炎; 心膜炎; STAT3; 平滑筋細胞; 収縮性心外膜炎

本研究室における平滑筋特異的SOCS3ノックアウトマウス（KO）を使用した研究過程の中で、野生型マウス（WT）と比較し、KO群では有意に新外膜の肥厚と心筋線維化の増強を認め、さらに生存率にも有意差を認めていたことに着目した。本研究では心外膜肥厚と線維化に平滑筋細胞のSTAT3/SOCS3経路が関係していると考え、そのメカニズムを明らかにすることを目的としている。本研究では、雄のWT群とKO群とで加齢による経時的変化を評価した。まず、生存率を比較すると、WT群に比較してKO群では有意に死亡率が高かった。また、KO群ではWT群と比較して、肉眼像では明らかに心臓は肥大しており、心外膜および結合組織の増殖を認め、心エコーではEFは保たれていたものの拡張障害が出現していた。組織学的にはシリウスレッド染色でKO群では若年時より心外膜肥厚および心筋線維化を認め、加齢に伴いより顕著となった。PCR ArrayではKO群では加齢に伴い線維化マーカーの有意な上昇を認めていた。ここで、IL6を投与し、STAT3の活性化が持続する細胞の局在を確認するため確認を行ったところ、P-STAT3とαSMAとの蛍光二重染色では血管周囲、心外膜周囲で平滑筋細胞でのSTAT3活性化の持続ははっきりしなかった。以上より、KO群は加齢に伴い心外膜の肥厚や心筋繊維化が起こり、拡張能の低下をもたらすが、その原因として平滑筋細胞というよりも線維芽細胞の関与も考えられ、P-STAT3とERTR7との二重染色を行い局在を確認した。その結果、ERTR7でのSTAT3活性化の持続が示された。この結果より、KO群では平滑筋細胞というよりも線維芽細胞でのSTAT3活性化の持続が関与している可能性が考えられた。

Our lab に お け る smooth muscle specific SOCS3 ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス (KO) を use し た research process の で, wild type マ ウ ス (WT) と し, KO group で は intentionally に new outer membrane の hypertrophy と heart muscle line dimensions の raised strong を confess め, さ ら に survival に も deliberately bad を recognize め て い た こ と に with mesh し た. This study で は epicardial fat と line d に smooth muscle cells の STAT3 / SOCS3 経 road が masato is し て い る と え test, そ の メ カ ニ ズ ム を Ming ら か に す る こ と を purpose と し て い る. This study で で, the changes of male <s:1> WT group とKO group とで plus 齢による time を evaluation 価 価 た た. ま ず, survival を comparison す る と, WT group に comparison し て KO group で は intentionally に high mortality が か っ た. ま た, KO group で は WT group と compare し て, like to the naked eye で は Ming ら か perforatien は に heart hypertrophy し て お り, epicardial お よ び union organization を recognize め の raised colonization, heart エ コ ー で は EF は bartender た れ て い た も の の company, zhang handicap of が appear し て い た. Histological に は シ リ ウ ス レ ッ ド dyeing で KO group で は if in よ り epicardial fat お よ び heart muscle line dimensions を め, and 齢 に with い よ り 顕 the と な っ た. The PCR Arrayで た KO group で <e:1> plus 齢に accompanied by the dimensionalization of the lines and the <s:1> カ and of the <s:1> intentional な increase を recognition めて た た た. こ こ で, IL6 を cast and し, STAT3 の activeness が hold 続 す る cells in を の bureau confirmed す る た め confirm line を っ た と こ ろ, P - STAT3 と alpha SMA と の 蛍 light double staining で は vascular 囲, epicardial weeks 囲 で smooth muscle cells で の STAT3 activation の hold 続 は は っ き り し な か っ た. Above よ り, KO group は 齢 に with い epicardial の hypertrophy や heart muscle 繊 dimensions が up こ り, company can lower の を も た ら す が, そ の reason と し て smooth muscle cells と い う よ り も line d bud cells の masato and も exam え ら れ, P - STAT3 と ERTR7 と の line double staining を い bureau in を confirm し た. Youdaoplaceholder0 そ results, ERTR7で <s:1> STAT3 activation <e:1> held 続が indicating された. こ の results よ り, KO group で は smooth muscle cells と い う よ り も line d bud cells で の STAT3 activation の hold 続 が masato and し て い る possibility が exam え ら れ た.

项目成果

加齢に伴う心臓の繊維化と拡張能における非心筋細胞のSOCS3の役割

非心肌细胞 SOCS3 在年龄相关心脏纤维化和舒张能力中的作用

• 发表时间: 2023
• 作者: 草場 晴子;山本 真衣;楊井 俊之;岡部 浩太;赤垣 大樹;芝尾 昂大;髙橋 甚彌;野原 正一郎;佐々木 知子;柴田 龍宏;安川 秀雄;福本 義弘
• 通讯作者: 福本 義弘

Smooth Muscle Cell-Specific SOCS3 Deficiency Promote Pericardial Fibrosis and Diastolic Dysfunction in Aging mice

平滑肌细胞特异性 SOCS3 缺陷促进衰老小鼠心包纤维化和舒张功能障碍

• 发表时间: 2020
• 作者: Yanai T;Yasukawa H;Mawatari K;Sasaki T;Takahashi J;Nohara S;Shimozono K;Shibata T;Okabe K;Yamamoto M;Fukumoto Y
• 通讯作者: Fukumoto Y

SM22-CreによるSOCS3欠失は心外膜肥厚、拡張障害とカヘキシー様の表現系を誘発する

SM22-Cre 敲除 SOCS3 可诱导心外膜增厚、舒张功能障碍和恶病质样表型

• 发表时间: 2021
• 作者: 山本 真衣;楊井 俊之;安川 秀雄;岡部 浩太;赤垣 大樹;髙橋 甚彌;野原 正一郎;佐々木 知子;柴田 龍宏;福本 義弘
• 通讯作者: 福本 義弘