治療抵抗性小細胞肺がんにおけるケモカインネットワークを標的とした新規治療の開発

开发针对耐药性小细胞肺癌趋化因子网络的新疗法

• 批准号: 20K17178
• 负责人: 谷本 梓
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kanazawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17178/
• 关键词: SCLC; CCR2; FOXK1; 肺癌; 小細胞肺癌; 薬剤耐性

肺がんはわが国の悪性新生物の死因の第一位であるが、分子標的薬あるいは免疫療法の開発が急速に進んでいる。特に非小細胞肺がん (以下、NSCLC) においては分子標的薬に対する薬剤耐性機構が徐々に明らかにされている一方で、小細胞肺がん (以下、SCLC) に関しては30年以上もの間、プラチナ併用化学療法 (CDDP or CBDCA + VP-16療法) が一次治療として確立していたが、バイオマーカーを基にした分子標的薬の開発は成功していない。今年、本邦にて免疫チェックポイント阻害薬 (抗PD-L1抗体) であるAtezolizumabをプラチナ併用化学療法に追加する一次治療が保険承認されたが、全生存期間中央値はわずか2カ月程度しか延長せず、NSCLCと比較しても免疫療法の効果は不十分である (Horn L et al. N Engl J Med 2018) 。また、プラチナ併用化学療法に対し速やかに抵抗性となった再発SCLC (refractory relapse) に対してはNGTあるいはAMR単剤が実施されるが、いずれも全生存期間中央値は約6ヶ月と不良 (Pawel J et al. J Clin Oncol 2014) であり、有効な治療が確立されていない。本研究ではSCLCの治療抵抗性にケモカインネットワークが強く関与しているという仮説を検証し、これを標的とした新たな治療開発を行うことを目的とする。申請者はケモカインであるCCL2の産生を増加させる転写因子であるFOXK1の発現上昇が、SCLCの標準化学療法 Cisplatin (以下、CDDP) に対するアポトーシス抵抗性に関連があることを新たに見出した。この結果から、FOXK1-CCL2-CCR2経路の活性化がSCLCにおけるCDDP耐性の原因として着目し、本研究を進めている。

Lung が ん は わ が countries の 悪 new biological sex の death の first で あ る が, molecular mark 薬 あ る い は immunotherapy の open 発 が に rapidly into ん で い る. Special に non-small cell lung が ん (hereinafter, NSCLC) に お い て は molecular mark 薬 に す seaborne る 薬 tonic patience institutions が xu 々 に Ming ら か に さ れ て い で る party, small cell lung が ん (hereinafter, SCLC) に masato し て は 30 years も の, プ ラ チ ナ with chemotherapy (CDDP or CBDCA + VP - 16 treatment) が a と し て establish し て い た が, バ イ オ マ ー カ ー を base に し た molecular mark 薬 の open 発 は successful し て い な い. This year, our country 's にて immunization チェッ ポ ポ ポ <s:1> ト ト anti-harm drug (anti-PD-L1 antibody) で あ る Atezolizumab を プ ラ チ ナ with chemotherapy に additional す る one treatment が 険 bao admitted さ れ た が, total survival period on the central numerical は わ ず か カ 2 month degree し か extended せ ず, comparison of NSCLC と し て も immunotherapy の unseen fruit は not quite で あ る (Horn et al L. N Engl J Med 2018. ま た, プ ラ チ ナ with chemotherapy に し seaborne speed や か に resistance と な っ た again 発 SCLC (refractory relapse) に し seaborne て は NGT あ る い は AMR 単 tonic が be applied さ れ る が, い ず れ も survival during all the numerical は about 6 ヶ と bad (Pawel J et al. J Clin Oncol 2014) であ であ, effective な treatment が established されて な な な. This study で は SCLC の treatment resistance に ケ モ カ イ ン ネ ッ ト ワ ー ク が strong く masato and し て い る と い う 仮 said を 検 し, こ れ を mark と し た new た な treatment open 発 を line う こ と を purpose と す る. Applicants は ケ モ カ イ ン で あ る CCL2 の produce を raised plus さ せ る planning write factor で あ る FOXK1 の 発 now rising が, SCLC の standard chemotherapy Cisplatin (hereinafter, CDDP) に す seaborne る ア ポ ト ー シ ス resistance に masato even が あ る こ と を new た に shows し た. こ の results か ら, FOXK1 - CCL2 - CCR2 経 road の activeness が SCLC に お け る CDDP patience の reason と し て し, this study を into め て い る.