皮膚腫瘍免疫におけるインターフェロン誘導性遺伝子の解析とその制御法の開発

干扰素诱导的皮肤肿瘤免疫基因分析及其控制方法的开发

• 批准号: 20K17353
• 负责人: 金丸 央
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kumamoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17353/
• 关键词: 腫瘍免疫; 免疫チェックポイント阻害薬; 樹状細胞; I型インターフェロン; サイトカイン; 悪性黒色腫; 転写因子; EGR1; インターフェロン; T細胞

悪性腫瘍に対する免疫チェックポイント阻害薬（ICI）の治療成績に影響を与える重要な因子としてI型インターフェロン(IFN)が報告されている。本研究はI型IFN誘導性遺伝子に焦点を当て、これらの遺伝子に重要な影響を与える因子を探索し、その病態における機序を解明することで、診断・予後マーカーとしての可能性を探り、さらに治療応用についての可能性を検討することを目的とした。腫瘍由来の代謝産物である乳酸に注目し解析を行い、乳酸がI型IFN誘導性遺伝子の一部を抑制していることが分かった。さらにマウス腫瘍モデルにおいて乳酸の投与下ではICIの抗腫瘍効果が減弱した。そこで乳酸の腫瘍免疫における役割について、自然免疫を担う重要な細胞である樹状細胞を用いて解析を行ったところ、乳酸の濃度依存的に抗腫瘍効果を持つサイトカインIL-12bの産生が抑制された。次に遺伝子レベルで網羅的な解析を行い、乳酸が樹状細胞において転写因子EGR1を誘導していることが分かった。さらにEGR1はヒトの悪性黒色腫組織において非浸潤癌より浸潤癌で有意に発現が上昇していた。乳酸および乳酸により誘導されたEGR1はICIによる悪性腫瘍の治療において新しい標的となりうる可能性があることが考えられた (Kanemaru et al. iScience, 2021)。 また別途、I型IFN誘導性遺伝子の一つである転写因子BATF2も浸潤悪性黒色腫で発現率が有意に上昇しており重要な診断マーカーである可能性が分かった (J Dermatol, 2020)。また本研究に付随した悪性黒色腫のマーカーに関する研究から、悪性黒色腫患者の血中cell-free DNAにおけるBRAFおよびMET遺伝子変異がBRAF阻害薬の治療時における新しいマーカーになりうる可能性があることが分かった (J Dermatol Sci, 2021)。

Important factors affecting the therapeutic performance of ICI are reported in this study. The purpose of this study is to explore the important factors affecting the induction of type I IFN, to clarify the mechanism of its pathogenesis, to explore the possibility of diagnosis, and to discuss the possibility of therapeutic use. Lactic acid, a metabolite of tumor origin, was analyzed and a part of IFN-1-inducible gene was inhibited by lactic acid. The effect of ICI on anti-tumor is reduced by the addition of lactic acid. The production of IL-12b is inhibited by the concentration-dependent anti-tumor effect of lactic acid. In addition, the analysis of the protein in the cell, the expression of EGR 1 in the dendritic cell, and the induction of EGR1 in the dendritic cell are also discussed. EGR1 is a non-invasive cancer and an invasive cancer. Lactic acid and lactic acid induce EGR1 and ICI in the treatment of malignant tumors (Kanemaru et al. iScience, 2021). The presence of BATF2, an invasive melanoma, is intentionally increased in diagnostic importance (J Dermatol, 2020). This study is related to the study of cell-free DNA in the blood of patients with melanoma, and the possibility of new BRAF inhibitors in the treatment of BRAF inhibitors (J Dermatol Sci, 2021).

项目成果

Overexpression of Janus kinase 2 protein in extramammary Paget's disease

Janus 激酶 2 蛋白在乳房外佩吉特病中的过度表达

• DOI: 10.1093/jjco/hyab062
• 发表时间: 2021
• 期刊: Japanese Journal of Clinical Oncology
• 影响因子: 2.4
• 作者: Saki Otsuka-Maeda;Myangat Tselmeg Mijiddorj;Ikko Kajihara;Ryoko Sakamoto;Saori Yamada-Kanazawa;Hisashi Kanemaru;Yuki Nishimura;Soichiro Sawamura;Katsunari Makino;Jun Aoi;Takamitsu Makino;Shinichi Masuguchi;Satoshi Fukushima;Hironobu Ihn
• 通讯作者: Hironobu Ihn

Skin microbiome in acral melanoma: Corynebacterium is associated with advanced melanoma

肢端黑色素瘤的皮肤微生物组：棒状杆菌与晚期黑色素瘤有关

• DOI: 10.1111/1346-8138.15633
• 发表时间: 2020
• 期刊: J Dermatol .
• 作者: Mizuhashi S;Kajihara I;Sawamura S;Kanemaru H;Makino K;Aoi J;Makino T;Masuguchi S;Fukushima S;Ihn H.
• 通讯作者: Ihn H.

Single administration of avelumab induced a complete response in thyroid transcription factor-1 positive combined Merkel cell carcinoma

单次施用 avelumab 可诱导甲状腺转录因子 1 阳性合并默克尔细胞癌完全缓解

• DOI: 10.1111/1346-8138.15543
• 发表时间: 2020
• 期刊: The Journal of Dermatology
• 作者: Hisashi Kanemaru;Satoshi Fukushima;Yukari Mizukami;Soichiro Sawamura;Kayo Nakamura;Noritoshi Honda;Katsunari Makino;Ikko Kajihara;Jun Aoi;Takamitsu Makino;Takeshi Kawasaki;Erina Kudou;Masayoshi Jhono;Takaaki Ito;Nobuyuki Arima;Hironobu Ihn
• 通讯作者: Hironobu Ihn

Serum levels of desmoglein-1 DNA copies in cell-free DNA of patients with pemphigus

天疱疮患者游离 DNA 中桥粒芯糖蛋白 1 DNA 拷贝的血清水平

• DOI: 10.1111/1346-8138.15620
• 发表时间: 2021
• 期刊: The Journal of Dermatology
• 作者: Yuki Kakitsuka;Soichiro Sawamura;Ikko Kajihara;Hisashi Kanemaru;Noritoshi Honda;Katsunari Makino;Jun Aoi;Takamitsu Makino;Satoshi Fukushima;Hironobu Ihn
• 通讯作者: Hironobu Ihn

悪性黒色腫の患者における血漿cfDNAを用いたBRAF遺伝子変異の検出

利用血浆cfDNA检测恶性黑色素瘤患者BRAF基因突变

• 发表时间: 2020
• 作者: 金丸央;梶原一亨;宮内仁美;宮下梓;青井淳;福島聡;尹浩信
• 通讯作者: 尹浩信