形質細胞様樹状細胞のインターフェロン-α産生機構－小胞輸送と糖鎖修飾の観点から－

浆细胞样树突状细胞产生干扰素-α的机制-从囊泡运输和糖基化的角度-

• 批准号: 20K17426
• 负责人: 藤田 晴之
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Kagawa University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17426/
• 关键词: 形質細胞様樹状細胞; IFN-a; 炎症性疾患; インターフェロンα

形質細胞様樹状細胞 (pDC)は、Toll様受容体 (TLR9, TLR7)を介して自己細胞由来の核酸を認識し、特異な小胞輸送機構によって大量のインターフェロン(IFN)-a を産生して、さまざまな自己免疫性・炎症性疾患の発症や進展に重要な役割を果たす。したがって、pDCのIFN-a産生を抑制することがこれらの疾患の新規治療に なり得る。そのような治療を開発するためには、「核酸を認識したpDCがどのようなメカニズムで大量のIFN-aを産生するのか」を明らかにすることが重要である が、pDCがヒト末梢血単核球中のわずか0.1-0.5%しかない寡少な細胞で詳細な解析が困難であることから、そのIFN-a産生メカニズムの解明は進んでいない。 既 報の多くは、マウスのマクロファージ細胞株に様々な遺伝子を導入し強制発現させてデータを得ている。こうした動物種や細胞種が異なる実験の結果をそのま まヒトのpDCに当てはめることは必ずしもできない。こうした中、研究代表者は、pDC由来の悪性腫瘍である芽球性形質細胞様樹状細胞腫瘍の患者検体から新たな 細胞株を樹立した。この細胞株は、ウイルスや核酸に反応してIFN-aを大量に産生する能力を保持している世界で唯一のpDC細胞株である。 研究代表者はこれま でに、この細胞株の網羅的解析と遺伝子ノックアウトにより、本細胞株のIFN-a産生に必要な遺伝子を絞り込み、特定の遺伝子を見出した。 この遺伝子が、pDC の小胞輸送機構のどこに作用するかをライブイメージング技術によって解析し、pDCが大量のIFN-aを産生するメカニズムを明らかにする。こ れによって、細胞 生物学上の新知見を得るとともに、pDCに起因する炎症性疾患の新たな治療標的を見いだすことを目指す。

Cytoplasmic dendritic cells (pDC) mediate recognition of nucleic acids derived from their own cells through Toll receptors (TLR9, TLR7), specific cellular transport mechanisms, and production of a large number of IFN-a, which plays an important role in the development and progression of autoimmune and inflammatory diseases. PDC IFN-a production is suppressed and new regulations for treatment of these diseases are obtained. It is important for pDC to be recognized as a nucleic acid and to produce a large amount of IFN-a in the peripheral blood mononuclear cells. 0.1-0.5% of pDC is used for detailed analysis of IFN-a. It is reported that the expression of the gene in the cell line is induced by stress. The result of this is that the animal species and the cell species are different, and the pDC is different. In this study, the representative of pDC was established from the original tumor cells, dendritic cells and tumor patients. This cell line is the only pDC cell line in the world that maintains the ability to produce large amounts of IFN-a in response to nucleic acid. The research representatives expressed their opinions on the analysis and identification of the cell lines, the identification of the genes necessary for the production of IFN-a in the cell lines, and the identification of specific genes. The role of the cellular transport mechanism of pDC in the analysis of pDC in the production of a large number of IFN-a. New insights into the causes and treatment of inflammatory diseases