RNA編集でCold tumorをHot tumorにする新規癌免疫療法の探求

探索通过RNA编辑将冷肿瘤变成热肿瘤的新型癌症免疫疗法

基本信息

批准号：
20K17653
负责人：
重安邦俊
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Okayama University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17653/
关键词：
RNA editing 大腸癌化学放射線療法ネオアンチゲン免疫療法

项目摘要

大腸がん（CRC）の多くはマイクロサテライト安定型（MSS）であり、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に対する奏効率が低いことがしばしば指摘されている。RNA編集は、アミノ酸配列を変化させることでネオアンチゲンを生成する。本研究では、化学放射線療法（CRT）によりRNA編集を人為的に誘導し、MSSのCRCにネオアンチゲンを生成させた。543例のCRC検体を系統的に解析し、ADAR1の発現パターンを検討した。また、in vitroおよびin vivoの実験も行った。マイクロサテライト不安定性のCRCでは、RNA編集酵素ADAR1の発現が上昇し、ICIとの高い親和性をもたらしていた。MSS CRCではADAR1の発現は低かったが、オキサリプラチン（OX）を含むCRTにより、ADAR1が誘導されRNA編集レベルが上昇した。免疫組織化学的解析により、CAPOX（カペシタビン＋OX）放射線療法を受けたCRC患者では、手術のみで治療したCRC患者のADAR1発現と比較して、ADAR1の発現が上昇することが示された（p＜0.001）。他のレジメンと比較して、OXを用いたCRTは、1型インターフェロンをトリガーとするADAR1の発現誘導を介して、MSS CRC細胞株（HT29およびCaco2、p＜0.001）のRNA編集を効果的に誘導した。OXを用いたCRTは、ネオアンチゲン候補であるサイクリンIのRNA編集を促進した。OX-CRTレジメンによるRNA編集により、ネオアンチゲンを人為的に誘導することができる。CRTはRNA編集によりプロテオミクス多様性を促進することができる。

许多结肠癌（CRC）是微卫星稳定（MSS），并且经常注意到它们对免疫检查点抑制剂（ICIS）的应答率较低。 RNA编辑通过改变氨基酸序列产生新抗原。在这项研究中，RNA编辑是通过化学放疗（CRT）人为诱导的，以在MSS的CRC中产生新抗原。系统分析了543个CRC样品，以检查ADAR1的表达模式。还进行了体外和体内实验。在微卫星稳定性CRC中，RNA编辑酶ADAR1的表达增加，从而导致与ICI的高亲和力。尽管MSS CRC中的ADAR1表达较低，但含有奥沙利铂（OX）诱导的ADAR1并增加的RNA编辑水平的CRT。免疫组织化学分析表明，与单独接受手术治疗的CRC患者相比，接受Capox（Capecitabine + OX）辐射疗法的CRC患者的ADAR1表达增加（P <0.001）。与其他方案相比，具有OX的CRT有效地诱导了MSS CRC细胞系的RNA编辑（HT29和CACO2，P <0.001），通过诱导由1型干扰素触发的ADAR1表达。使用OX促进Cyclin I（新抗原候选者）的RNA编辑的CRT。新抗原可以通过OX-CRT方案进行RNA编辑人为诱导。 CRT可以通过RNA编辑促进蛋白质组学多样性。