RNA編集でCold tumorをHot tumorにする新規癌免疫療法の探求

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大腸がん（CRC）の多くはマイクロサテライト安定型（MSS）であり、免疫チェックポイント阻害剤（ICI）に対する奏効率が低いことがしばしば指摘されている。RNA編集は、アミノ酸配列を変化させることでネオアンチゲンを生成する。本研究では、化学放射線療法（CRT）によりRNA編集を人為的に誘導し、MSSのCRCにネオアンチゲンを生成させた。543例のCRC検体を系統的に解析し、ADAR1の発現パターンを検討した。また、in vitroおよびin vivoの実験も行った。マイクロサテライト不安定性のCRCでは、RNA編集酵素ADAR1の発現が上昇し、ICIとの高い親和性をもたらしていた。MSS CRCではADAR1の発現は低かったが、オキサリプラチン（OX）を含むCRTにより、ADAR1が誘導されRNA編集レベルが上昇した。免疫組織化学的解析により、CAPOX（カペシタビン＋OX）放射線療法を受けたCRC患者では、手術のみで治療したCRC患者のADAR1発現と比較して、ADAR1の発現が上昇することが示された（p＜0.001）。他のレジメンと比較して、OXを用いたCRTは、1型インターフェロンをトリガーとするADAR1の発現誘導を介して、MSS CRC細胞株（HT29およびCaco2、p＜0.001）のRNA編集を効果的に誘導した。OXを用いたCRTは、ネオアンチゲン候補であるサイクリンIのRNA編集を促進した。OX-CRTレジメンによるRNA編集により、ネオアンチゲンを人為的に誘導することができる。CRTはRNA編集によりプロテオミクス多様性を促進することができる。