大腸がんの発がんリスクに関わるHLAアリルの同定と術後化学療法応答性との関連

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近年のがんゲノム解析により、HLA(Human Leukocyte Antigen)領域に位置する遺伝子に高頻度に体細胞変異や欠失が検出されていることから、発がんの機構に 重要な役割を果たしていると考えられている。一方で、ヒトゲノムの中で最も多様性があるのがHLAであるが、そのHLAの多様性(胚細胞系列変異)、例えば大腸癌の発症部位や組織型に着目した解析はほとんど行われていない。 また本邦の大腸がんは死亡・罹患数ともに増加傾向で、予防や早期発見治療、新規治療標的の同定などが望まれるがん種である。最近のがんゲノム解析などにより、腫瘍の局在:右側、左側、直腸でゲノム異常の数や種類も異なり、さらに予後や治療効果も異なることが明らかになり、発生部位により発がんメカニズムや免疫応答が異なる可能性が示唆される。 本研究では、国立がん研究センター病院が中心となり収集した症例やバイオバ ンク・ジャパン(BBJ)やバイオサイエンスデータベースセンター(NBDC)等の公開データ(SNPチップデータや全エクソンシークエンスデータ)を利活用して、日本人 HLA参照配列を用いたHLA imputationを実施し、部位別での発がんリスクとの関連を明らかにする。さらに発がんリスクに関わるHLAアリルやバリアントが、術後再発予後に関連するかもあわせて検討する。HLAアリルの機能的な意義を検討するため、大腸がん特異的なHLAリスクアリルをもつ症例由来のがん組織を用いて全 エクソン・RNAシークエンスを実施し、ネオアンチゲンの推定とHLAアリルとの結合能の推定を行なう。HLAの多様性とがん部で蓄積された体細胞変異の種類との 相関の有無などを検討することで、大腸がんの発症リスクに関わるHLAアリルの同定とその機能的意義を検討する。公開データよりSNP2HLAを用いてHLAアレル・バリアントのimputationを実施し、各患者のHLA型を推定した。