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An innovative mechanism focused on HCC regulation through attenuation of HMGB1-HIF signaling mediated by DOAC

通过减弱 DOAC 介导的 HMGB1-HIF 信号传导来调节 HCC 的创新机制

基本信息

批准号：
20K17679
负责人：
野口大介
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Mie University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

我々は研究の第一段階として、計画書に記載した通り、肝虚血再灌流障害に対するDOACの効果を検証した。マウスを用いて肝虚血再灌流モデルを作成し、DOACのひとつであるDabigatranが虚血再灌流の引き起こす肝障害を軽減することを示した。その過程で肝虚血再灌流の病態には、凝固カスケードの主要な役割を担っているThrombin、全身性の炎症メディエーターであるHMGB-1が深く関わっていることが判明した。Dabigatranは微小循環を改善し肝類洞内皮細胞を保護するとともに、内因性のThrombomodulin作用を活性化することでHMGB-1を分解・不活化し、肝組織保護に作用しているものと推察された。我々は、肝細胞癌進展を促す要因として肝虚血再灌流障害に注目しており、それらを介在するメディエーターとしてHMGB-1に注目している。今回の結果は、DOACによるHMGB-1制御が可能であることを示唆するものであり、肝細胞癌治療の新たな可能性を期待させる非常に有益なものであったため、論文化して、雑誌：Liver transplantationに投稿・採用された（Noguchi D, et al. The Impact of Dabigatran Treatment on Sinusoidal Protection Against Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. Liver Transpl. 2020 Oct 27.）。次段階として、肝細胞癌マウスモデルを作成し、肝虚血再灌流障害により癌進展が促されるかどうか、さらにそれらをDOACにより制御することが可能かを検証する予定である。

In the first phase of our study, we documented the effects of DOAC on liver dysfunction and reperfusion. It is necessary to establish a system for the treatment of liver deficiency and reperfusion, and to establish a system for the treatment of liver deficiency and reperfusion. The pathological changes of liver deficiency and reperfusion, coagulation, and major liver diseases, including Thrombin, systemic inflammation, and HMGB-1, were identified. Dabigatran improves microcirculation and protects liver endothelial cells. Endogenous Thrombomodulin activity is also investigated. HMGB-1 is decomposed and inactivated. Liver tissue protection is also investigated. The progression of hepatocellular carcinoma should be promoted due to liver deficiency and reperfusion disorder. The results of this review are very useful for DOAC research on HMGB-1 control and possible treatment of hepatocellular carcinoma (HCC). Noguchi D, et al. The Impact of Dabigatran Treatment on Sinusoidal Protection Against Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury in Mice. Liver Transpl. 2020 Oct 27.）。Stage II: Hepatocellular Carcinoma, Liver Deficiency, Reperfusion, Cancer Progression, DOAC, Control, Possible, Predetermined