Elucidation of the mechanism of cancer cell infiltration / metastasis inhibition by direct oral anticoagulant (DOAC)

阐明直接口服抗凝剂（DOAC）抑制癌细胞浸润/转移的机制

• 批准号: 22K08489
• 负责人: 鈴木 宏治
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Suzuka University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08489/
• 关键词: 抗凝固薬; DOAC; 抗腫瘍効果; 組織因子; 第Xa因子; エドキサバン; PAR2; アポトーシス; 経口抗凝固薬; 癌転移; PAR1

本研究は、脳血栓塞栓症や下肢深部静脈血栓症の予防薬として広く用いられている直接経口抗凝固薬（DOACs）には抗凝固作用だけでなく、抗腫瘍作用のあることを示し、その分子薬理学的機序を明らかにする目的で行っている。これまでの科研費助成研究（16K08633及び19K08850）において、Xa因子特異的DOACの一つedoxaban（EDX）が、マウス下肢筋肉内に接種した非転移性大腸癌細胞Colon26の増殖を著しく抑制し、その分子機序はEDXがマウス体内の癌細胞及び癌周囲細胞のXa因子受容体PAR2の活性化を阻害して癌細胞の増殖系シグナル伝達分子の活性化を抑制するとともに、癌細胞のアポトーシスを促進することを報告してきた（Hiramoto K, Akita N, Nishioka J, Suzuki K. TH Open, 2023; e1-e13.）。この実績に基づき、本研究では転移性B16メラノーマ細胞の浸潤・転移に及ぼすDOACの影響について解析を行った。初年度は、C57BL/6j雌性マウスに B16細胞を尾静脈から投与し、同日(1日目)から14日間毎日生理食塩水またはDOACを経口投与してB16細胞の生体臓器への転移状態と血中と組織中の腫瘍転移関連因子を解析し、生理食塩水投与群、トロンビン阻害DOACのDabigatran (DABE)投与群、Xa因子阻害DOACのRivaroxaban (RVX)投与群、及びEDX投与群について比較した。その結果、生理食塩水投与群では全身の臓器組織にB16細胞の著しいい転移が認められたが、DOAC投与群の中ではEDX投与群における転移抑制作用が最も強く認められた。現在、各臓器における転移関連因子と上皮間葉転換（EMT）関連因子の解析を行っている。

这项研究表明，直接口服抗凝剂（DOAC）被广泛用作下肢中脑血栓栓塞和深静脉血栓形成的预防剂，不仅具有抗凝特性，而且具有抗肿瘤特性，而且具有抗肿瘤特性，并且可以澄清分子药理机制。在先前的研究授予科学研究（16K08633和19K08850）中，XA特异性DOAC之一的EDOXA特异性DOAC（EDX）显着抑制了非中性结肠癌细胞COLON26的增殖。癌细胞和周围的小鼠体内癌细胞抑制癌细胞增殖信号分子的激活，并促进癌细胞的凋亡（Hiramoto K，Akita N，Nishioka J，Suzuki K，Suzuki K. Th Open，2023年，2023年； E1-E13。）。基于这一记录，这项研究分析了DOAC对转移性B16黑色素瘤细胞侵袭和转移的影响。在第一年，将B16细胞通过尾静脉施用到C57BL/6J雌性小鼠，并从同一天（第1天）从同一天（第1天）口服盐水或DOAC，以分析B16细胞对器官和肿瘤转移因子与血液和组织中的肿瘤转移因子的转移状态，并比较Dabigigat in doabigaT and doabigatran（Dabigigan），DabigaT rans rans rans riblan fiberan fiberan（dabigigain），dabigigat rans riblan fibe night diabigatran fimantran fimand。 Rivaloxaban（RVX）组抑制了Xa的DOAC，而EDX组则用于管理EDX。结果，在盐水辅助组中，在整个体内的器官组织中观察到了B16细胞的显着转移，但是在DOAC管理组中，EDX-Adminesterded组的转移抑制作用是最强的。目前，我们正在分析每个器官中与转移相关的因子和上皮 - 间质转变（EMT）相关因素。