Elucidation of the mechanism of cancer cell infiltration / metastasis inhibition by direct oral anticoagulant (DOAC)

阐明直接口服抗凝剂（DOAC）抑制癌细胞浸润/转移的机制

• 批准号: 22K08489
• 负责人: 鈴木 宏治
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Suzuka University of Medical Science
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K08489/
• 关键词: 抗凝固薬; DOAC; 抗腫瘍効果; 組織因子; 第Xa因子; エドキサバン; PAR2; アポトーシス; 経口抗凝固薬; 癌転移; PAR1

本研究は、脳血栓塞栓症や下肢深部静脈血栓症の予防薬として広く用いられている直接経口抗凝固薬（DOACs）には抗凝固作用だけでなく、抗腫瘍作用のあることを示し、その分子薬理学的機序を明らかにする目的で行っている。これまでの科研費助成研究（16K08633及び19K08850）において、Xa因子特異的DOACの一つedoxaban（EDX）が、マウス下肢筋肉内に接種した非転移性大腸癌細胞Colon26の増殖を著しく抑制し、その分子機序はEDXがマウス体内の癌細胞及び癌周囲細胞のXa因子受容体PAR2の活性化を阻害して癌細胞の増殖系シグナル伝達分子の活性化を抑制するとともに、癌細胞のアポトーシスを促進することを報告してきた（Hiramoto K, Akita N, Nishioka J, Suzuki K. TH Open, 2023; e1-e13.）。この実績に基づき、本研究では転移性B16メラノーマ細胞の浸潤・転移に及ぼすDOACの影響について解析を行った。初年度は、C57BL/6j雌性マウスに B16細胞を尾静脈から投与し、同日(1日目)から14日間毎日生理食塩水またはDOACを経口投与してB16細胞の生体臓器への転移状態と血中と組織中の腫瘍転移関連因子を解析し、生理食塩水投与群、トロンビン阻害DOACのDabigatran (DABE)投与群、Xa因子阻害DOACのRivaroxaban (RVX)投与群、及びEDX投与群について比較した。その結果、生理食塩水投与群では全身の臓器組織にB16細胞の著しいい転移が認められたが、DOAC投与群の中ではEDX投与群における転移抑制作用が最も強く認められた。現在、各臓器における転移関連因子と上皮間葉転換（EMT）関連因子の解析を行っている。

This study aims to investigate the role of direct oral anticoagulants (DOACs) in the prevention and treatment of thrombosis and deep venous thrombosis of the lower extremities, and to clarify the molecular mechanisms underlying their anti-inflammatory effects. Research expenses and research costs (16K08633 and 19K08850) Factor Xa-specific DOAC (EDX) was inoculated into the muscles of the lower limbs to inhibit the proliferation of non-metastatic colorectal cancer cells Colon26. The molecular mechanism of EDX inhibits activation of PAR2, a receptor for factor Xa in cancer cells and pericancerous cells in vivo, inhibits activation of PAR2 in cancer cell lines, and promotes activation of PAR2 in cancer cells (Hiramoto K, Akita N, Nishioka J, Suzuki K. TH Open, 2023; e1-e13.）。This study analyzed the effects of migration on cell infiltration and migration of B16 and DOAC. In the first year, C57BL/6j females were injected into the tail vein of B16 cells. On the same day (1 month), 14 days after physiological water injection, DOAC was injected into the brain every day. B16 cells 'organ migration status and tumor migration in blood and tissues were analyzed. Physiological water injection and group were analyzed. Dabigatran (DABE) was injected into the brain. Factor Xa inhibited DOAC and Rivaroxaban (RVX) was injected into the brain. And EDX cast and group The results showed that the inhibition of B16 cell migration by physiological and physiological administration of water to the whole body tissues was the strongest. The analysis of the correlation factors between epithelial mesenchymal transition (EMT) and organ migration was performed.