虚血性心筋症-大動物モデルに対するHMGB1の心筋再生効果の検証

缺血性心肌病-HMGB1在大动物模型中的心肌再生作用验证

基本信息

批准号：
20K17714
负责人：
後藤隆純
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

骨髄由来間葉系幹細胞を障害組織へ誘導し組織再生を促進させる因子であるHMGB1が組織リモデリングを抑制する薬剤候補として注目されている。これまで当科では、心筋梗塞モデルラットに対し、HMGB1による心機能改善効果を検証し、梗塞後リモデリング抑制に関する有効性、及び、障害心筋に骨髄由来間葉系幹細胞の誘導が促進される機序を解明した。HMGB1製剤は、心筋梗塞後心不全に対する既知の細胞治療の再生効果をさらに強調する事が期待され、早期ヒト臨床応用に向けて、大動物（ブタ）心筋梗塞モデルを用いた前臨床試験を、2020年度に実施した。本年度は8頭のブタ心筋梗塞モデルを作成し、4頭ずつHMGB1製剤投与群、Control（生食投与）群に分け、治療効果を検証した。治療効果の検証は、心エコー、心臓MRI、アンモニアPET-CT、心臓カテーテルにより行った。心エコーでは、心機能がControl群では経時的に増悪しているのに対し、HMGB1製剤投与群においては改善を認めた。心臓MRIでは、治療前後でガドリニウム造影剤を用いて撮影を行い、infarct zone（梗塞領域）、border zone（境界領域）、remote zone（正常領域）の占める割合を算出した。治療前後を比較すると、Control群ではinfarct zoneが拡大していたのに対し、HMGB1製剤投与群ではremote zoneが拡大しており、HMGB1製剤投与によってborder zoneの心筋壊死進行を抑制できる可能性が示唆された。アンモニアPET-CT、心臓カテーテルでは、心筋血流量、冠血流予備能、末梢循環抵抗等を定量的に評価可能であり、HMGB1製剤投与群における改善を期待し現在解析中である。今後病理組織標本を用いて、間葉系幹細胞の誘導、心筋線維化の抑制、血管新生の促進等の機序を解明する予定としている。

HMGB1是诱导骨髓衍生的间充质干细胞到受影响组织并促进组织再生的因素，它吸引了作为抑制组织重塑的药物候选者的注意。到目前为止，我们的部门已经验证了HMGB1对心肌梗塞模型大鼠的影响，并阐明了抑制肌电后重塑后的有效性以及在损害的心肌中促进骨髓衍生的间充质干细胞的诱导的机制。 HMGB1公式有望进一步强调已知细胞治疗对心肌后心脏梗死心力衰竭的再生作用，并在2020年对使用大动物（PIG）心肌梗死模型进行了临床前试验，用于早期人类临床应用。今年，创建了八个猪心肌梗塞模型，分为四个个体，分为HMGB1制备组和对照组（RAW DIET）组，以验证治疗的有效性。通过超声心动图，心脏MRI，PET-CT和心脏导管验证了治疗的有效性。在超声心动图中，对照组的心脏功能随着时间的流逝而恶化，而在HMGB1组中观察到了改善。在心脏MRI中，治疗前后使用了gadolin对比，并计算了梗塞区，边界区和偏远区域的比例。在对照组进行比较前后，在对照组中梗死区域扩大，而在HMGB1制剂组中，梗塞区域扩大，这表明HMGB1制剂的给药可以抑制边界区域内心肌坏死的进展。氨PET-CT和心脏导管可以定量评估心肌血流，冠状动脉血流的储备能力，外周循环阻力等，并且目前正在进行分析，以预期HMGB1配方组的改善。将来，计划使用组织病理学标本来阐明诸如间充质干细胞诱导，抑制心肌纤维化以及促进血管生成的机制。