網羅的生体情報を活用した肺がんゲノム治療の確立

前年度までに、LUX-Lung 8 試験（Soriaら、Lancet Oncol 2015）の二次解析（Gossら、JAMA Oncol 2018）で同定された、すべての臨床的意義が不明なHER2、HER4遺伝子変異について、IL-3依存性細胞株である、マウスpro-B細胞株（Ba/F3細胞）に導入し、人工的な腫瘍細胞モデルを作成し、それらを用いて腫瘍原性を検討した。その結果、HER2 E395K変異、G815R変異、R929W変異に腫瘍原性があることを確認し、これらの遺伝子変異に関しては、HER2阻害効果のあるTKIが有効であることを明らかにし、その結果をLung cancer 誌に報告した。本年度は、近年、米国FDAにおいて、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がん患者を対象として特異的に設計された経口治療薬mobocertinib（TAK-788）が、同対象に対する分子標的薬として承認され、当院では過去に、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がんモデルに対する、tarloxotinibとpoziotinibの二次耐性機序について解明し、報告している（Nishino, et al.Thoracic Cancer 2021）ことより、先行研究で樹立済みのEGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）を用いて、mobocertinib（TAK-788）の二次耐性機序を、点突然変異を高率に誘発するENU（N-ethyl-N-nitorosourea）に曝露させることで探索した。その結果、C797S、T790M二次耐性変異の発現頻度が高く、バリアントにより発現頻度が異なることに加え、F856Vという新規耐性変異を同定した。

前年度までに、LUX-Lung 8 試験（Soriaら、Lancet Oncol 2015）の二次解析（Gossら、JAMA Oncol 2018）で同定された、すべての臨床的意義が不明なHER2、HER4遺伝子変異について、IL-3依存性細胞株である、マウスpro-B細胞株（Ba/F3細胞）に導入し、人工的な腫瘍細胞モデルを作成し、それらを用いて腫瘍原性を検討した。その結果、HER2 E395K変異、G815R変異、R929W変異に腫瘍原性があることを確認し、これらの遺伝子変異に関しては、HER2阻害効果のあるTKIが有効であることを明らかにし、その結果をLung cancer 誌に報告した。本年度は、近年、米国FDAにおいて、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がん患者を対象として特異的に設計された経口治療薬mobocertinib（TAK-788）が、同対象に対する分子標的薬として承認され、当院では過去に、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がんモデルに対する、tarloxotinibとpoziotinibの二次耐性機序について解明し、報告している（Nishino, et al.Thoracic Cancer 2021）ことより、先行研究で樹立済みのEGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）を用いて、mobocertinib（TAK-788）の二次耐性機序を、点突然変異を高率に誘発するENU（N-ethyl-N-nitorosourea）に曝露させることで探索した。その結果、C797S、T790M二次耐性変異の発現頻度が高く、バリアントにより発現頻度が異なることに加え、F856Vという新規耐性変異を同定した。