網羅的生体情報を活用した肺がんゲノム治療の確立

利用综合生物学信息建立肺癌基因组疗法

• 批准号: 20K17763
• 负责人: 濱田 顕
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kindai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K17763/
• 关键词: 肺癌; ゲノム; 網羅的生体情報; VUS; HER2; HER4; EGFR; 分子標的治療

前年度までに、LUX-Lung 8 試験（Soriaら、Lancet Oncol 2015）の二次解析（Gossら、JAMA Oncol 2018）で同定された、すべての臨床的意義が不明なHER2、HER4遺伝子変異について、IL-3依存性細胞株である、マウスpro-B細胞株（Ba/F3細胞）に導入し、人工的な腫瘍細胞モデルを作成し、それらを用いて腫瘍原性を検討した。その結果、HER2 E395K変異、G815R変異、R929W変異に腫瘍原性があることを確認し、これらの遺伝子変異に関しては、HER2阻害効果のあるTKIが有効であることを明らかにし、その結果をLung cancer 誌に報告した。本年度は、近年、米国FDAにおいて、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がん患者を対象として特異的に設計された経口治療薬mobocertinib（TAK-788）が、同対象に対する分子標的薬として承認され、当院では過去に、EGFRエクソン20挿入変異を伴う非小細胞肺がんモデルに対する、tarloxotinibとpoziotinibの二次耐性機序について解明し、報告している（Nishino, et al.Thoracic Cancer 2021）ことより、先行研究で樹立済みのEGFRエクソン20挿入変異を伴うBa/F3細胞株（V769insASV、D770insSVD、H773insNPH、H773insH、A763insFQEA）を用いて、mobocertinib（TAK-788）の二次耐性機序を、点突然変異を高率に誘発するENU（N-ethyl-N-nitorosourea）に曝露させることで探索した。その結果、C797S、T790M二次耐性変異の発現頻度が高く、バリアントにより発現頻度が異なることに加え、F856Vという新規耐性変異を同定した。

In the past year, LUX-Lung 8 assay (Soria, Lancet Oncol 2015) was analyzed twice (Goss, JAMA Oncol 2018), and the clinical significance of the assay was unknown. HER2 and HER4 gene variants were introduced into IL-3 dependent cell lines, and pro-B cell lines (Ba/F3 cells) were introduced into the assay. Artificial tumor cells were constructed and used to investigate tumor origin. Results, HER2 E395K, G815R, R929W, etc. are reported in Lung cancer journal. This year, in recent years, the FDA of the United States has been involved in the development of a patient-specific design for the therapeutic drug mobocertinib (TAK-788), a molecular target for the same target, and the hospital has been involved in the development of a secondary resistance mechanism for tarloxotinib and poziotinib. Report (Nishino, et al. Thoracic Cancer 2021). In the pilot study, we established EGFR receptor 20-subunit mutant Ba/F3 cell lines (V769insASV, D770 insSVD, H773insNPH, H773insH, A763insFQEA) and explored the mechanism of secondary tolerance and high rate of spot mutation induced by mobocertinib (TAK-788) exposure. The results showed that the frequency of occurrence of secondary tolerance variation of C797S and T790M was high, the frequency of occurrence of secondary tolerance variation was high, and the frequency of occurrence of secondary tolerance variation of F856V was constant.

项目成果

Presence of Ground Glass Opacity Component is True Determinant of Prognosis in Clinical Stage I Non-Small Cell Lung Cancer

毛玻璃混浊成分的存在是临床 I 期非小细胞肺癌预后的真正决定因素

• 发表时间: 2021
• 作者: Akira Hamada;Kenichi Suda;Shuta Ohara;Masato Chiba;Masaki Shimoji;Makoto Endo;Toshiki Takemoto;Junichi Soh;Satoshi Shiono;Tetsuya Mitsudomi
• 通讯作者: Tetsuya Mitsudomi

In vitro validation study of HER2 and HER4 mutations identified in an ad hoc secondary analysis of the LUX-Lung 8 randomized clinical trial.

LUX-Lung 8 随机临床试验的临时二次分析中确定的 HER2 和 HER4 突变的体外验证研究。

• DOI: 10.1016/j.lungcan.2021.10.014
• 发表时间: 2021
• 期刊: Lung Cancer
• 影响因子: 5.3
• 作者: Hamada A;Suda K;Koga T;Fujino T;Nishino M;Ohara S;Chiba M;Shimoji M;Takemoto T;Soh J;Uchida T;Mitsudomi T.
• 通讯作者: Mitsudomi T.

In Vitro Study of Mechanisms of Acquired Resistance for Mobocertinib in Cells with EGFR exon-20 insertion mutations

EGFR 外显子 20 插入突变细胞对 Mobocertinib 获得性耐药机制的体外研究

• 发表时间: 2022
• 作者: Akira Hamada;Kenichi Suda;Shota Fukuda;Masaya Nishino;Shuta Ohara;Masato Chiba;Masaki Shimoji;Toshiki Takemoto;Junichi Soh;Yasuhiro Tsutani;Tetsuya Mitsudomi
• 通讯作者: Tetsuya Mitsudomi

In Vitro Validation Study for HER2 Mutations Identified in Secondary Analysis of the LUX-Lung 8 Randomized Clinical Trial

LUX-Lung 8 随机临床试验二次分析中发现的 HER2 突变体外验证研究

• 发表时间: 2021
• 作者: Akira Hamada;Kenichi Suda;Toshio Fujino;Masaya Nishino;Takamasa Koga;Shuta Ohara;Masato Chiba;Toshiki Takemoto;Junichi Soh;Tetsuya Mitsudomi
• 通讯作者: Tetsuya Mitsudomi

In Vitro Study for Afatinib Efficacy in Lung Squamous Cell Carcinoma with HER2 Mutations Identified in LUX-Lung 8 Trial

LUX-Lung 8 试验中发现阿法替尼治疗 HER2 突变肺鳞状细胞癌疗效的体外研究

• 发表时间: 2020
• 作者: Akira Hamada;Kenichi Suda;Toshio Fujino;Shuta Ohara;Junichi Soh;Tetsuya Mitsudomi
• 通讯作者: Tetsuya Mitsudomi