敗血症DICにおける神経因性ペプチドを介した病態制御と治療応用

敗血症は感染に対する免疫反応の制御不全と定義され、急性の多臓器不全を引き起こす。毎年数百万人が罹患し、死亡のリスクも高い。救急領域においては下部消化管穿孔症による敗血症を多数診療するがDIC (Disseminated Intravascular Coagulation)は敗血症に効率に合併し、予後を著明に悪化させる。このため敗血症に引続くDICの病態解明と新規治療法的の開発は重要な課題である。敗血症によって引き起こされる全身炎症や疼痛は、浸潤受容体を介して感覚神経の活性化を引き起こすが免疫系を含めた敗血症の病態、DICの病態への影響は解明されていない。このことから本研究では敗血症によって誘導される浸潤受容体を介した感覚神経の活性化による敗血症とDICにおける作用を明らかにし治療標的としての応用可能性を検討することを目標とする。前年度、マウスを用いて、リポポリサッカライド（LPS）を投与することで敗血症性ショックに引き続いてDICを引きを越す疾患モデルを作成した。本年度はマウスモデルを持ちて阻害剤の影響を検討する予定であった。しかし同年度、海外グループより同様のLPS投与モデル、盲腸結紮穿孔（Cecum ligation puncture: CLP）による敗血症、DICモデル(CLPモデル)にを用いた神経因性ペプチドの阻害薬による予後改善の報告があったためその報告を受けて若干のモデルの変更の検討が必要となった。また前述の報告とは使用する阻害薬の種類も異なることから人細胞における安全性の確認等の予備実験を行なった。予備実験の結果からCGRPの阻害薬であるtelcagepant(MK-0974)はEVI1高発現急性骨髄性白血病細胞株対してERKのリン酸化を抑制しapoptosisを誘導することを発見し報告を行った。

敗血症は感染に対する免疫反応の制御不全と定義され、急性の多臓器不全を引き起こす。毎年数百万人が罹患し、死亡のリスクも高い。救急領域においては下部消化管穿孔症による敗血症を多数診療するがDIC (Disseminated Intravascular Coagulation)は敗血症に効率に合併し、予後を著明に悪化させる。このため敗血症に引続くDICの病態解明と新規治療法的の開発は重要な課題である。敗血症によって引き起こされる全身炎症や疼痛は、浸潤受容体を介して感覚神経の活性化を引き起こすが免疫系を含めた敗血症の病態、DICの病態への影響は解明されていない。このことから本研究では敗血症によって誘導される浸潤受容体を介した感覚神経の活性化による敗血症とDICにおける作用を明らかにし治療標的としての応用可能性を検討することを目標とする。前年度、マウスを用いて、リポポリサッカライド（LPS）を投与することで敗血症性ショックに引き続いてDICを引きを越す疾患モデルを作成した。本年度はマウスモデルを持ちて阻害剤の影響を検討する予定であった。しかし同年度、海外グループより同様のLPS投与モデル、盲腸結紮穿孔（Cecum ligation puncture: CLP）による敗血症、DICモデル(CLPモデル)にを用いた神経因性ペプチドの阻害薬による予後改善の報告があったためその報告を受けて若干のモデルの変更の検討が必要となった。また前述の報告とは使用する阻害薬の種類も異なることから人細胞における安全性の確認等の予備実験を行なった。予備実験の結果からCGRPの阻害薬であるtelcagepant(MK-0974)はEVI1高発現急性骨髄性白血病細胞株対してERKのリン酸化を抑制しapoptosisを誘導することを発見し報告を行った。